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类固醇

  PBRM,通用名为3-{[(16,17)-3-(2-bromoethyl)-17-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-16-yl]methyl}benzamide,是首个17-羟基甾体脱氢酶1(17-HSD1)不成逆抑遏剂。探求创造,对乳腺癌和子宫内膜异位具有远大的诊治潜力。因而,为了满意临床前及临床研发的需求,探求职员无间正在极力于优化其合成工艺。迩来,探求职员报道了该药物分子的第五代新型工艺,让笔者带公共沿途来对照阐明一下。

  PBRM的初始工艺及二代合成工艺如图二所示。其初始工艺(Route A)以市售的原料E1为初始原料,通过10步响应能够以7%的总收率取得毫克级产品。为了获取克级产品,探求职员随后开垦了PBRM的二代工艺(Route B),并将响应步伐缩短至8步、总产率擢升至17%。但该工艺仍旧存正在诸众亏欠,比方,中心体8溴代取得PBRM的响应中,因为酰胺键的骚扰,产率不太平、且难以溴代完整;其余,最终产物的别离纯化也存正在题目。

  推敲到以上题目,探求职员正在PBRM三代工艺中利用氰基取代酰胺基团,从而避免Br代步伐酰胺键的骚扰。该道途g标的产品PBRM的合成。但该工艺仍旧存正在部门题目,譬喻,该工艺利用环氧开环获取醇10,该步伐产率不足太平。

  为认识决PBRM三代合成工艺中存正在的题目,探求职员正在PBRM四代合成工艺中利用偶联的步骤引入醇侧链,通过筛选最终找到了最夫妻联条款,即:potassium (2-benzyloxyethyl) trifluoroborate,PPh3,PdCl2,Cs2CO3,THF/H2O (9:1),90 C。通过该道途步响应就拿到了标的产品PBRM。但该道途仍旧存正在少少难以制胜的题目,比方,将中心体醇8溴代取得标的产品PBRM的一步响应会爆发大批的三苯基氧磷副产品,该副产品很难驱除,探求职员颠末众方试验也未取得很好的办理。探求职员指出,该道途起码存正在以下几点题目须要办理:1.大部门响应须要利用硅胶过滤(5步);2.催化氢化的步伐长达9天;3.溴代响应对中心8的两个羟基及酰胺的遴选性不足高。

  介于此,探求职员正在迩来开垦了PBRM的五代合成工艺。如图五所示,正在第五代合成工艺中,对众步响应实行了纯化工艺索求,告成以高的纯度、无需硅胶柱层析或者硅胶过滤拿到了中心体7。正在将中心体7催化氢化取得中心体8的一步中,探求职员利用Pd(OH)2/C取代Pd/C,告成使反当令间从9天缩短到了4天;其余,第五代工艺找到了一个高遴选性的溴代条款,即:PPh3, tetrabutylammonium iodide (TBAI), 1,2-dibromoethane, 60 C。

  终末,探求职员通过新开垦的重结晶工艺,以99.7%的高纯度拿到了标的产品PBRM,并拿到了该药物分子的单晶构造。

  综上,五代工艺的对照如图六所示。通过订正,PBRM的合成工艺告成从10步缩短到了6步,并以17%的产率拿到了纯度95.1的产率,进一步重结晶后纯度可达99.7%;第五代工艺固然较第四代工艺产率有所低落,但办理了第四代工艺中众步须要硅胶过滤或者柱层析的题目,况且正在闭节的溴代步伐中利用了遴选性高的响应条款。终末,探求职员通过该工艺告竣了PBRM单次6.9g合成,纯度高达99.7%。以上PBRM的五代工艺开垦,可谓稳扎稳打,每一代都有新的订正,是新药工艺开垦中的一个范例,也为PBRM的后续开垦供给了必然的保护。

  作家简介:云天,药物化学博士,重要从事小分子药物探求,越发擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开垦探求,已竣工众个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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