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硫配糖体

  正在一项新的钻探中,来自美邦麻省理工学院的钻探职员开辟出一种新手艺,能够大幅低浸爆发合成卵白所需的期间。他们的台式主动活动合成机(flow synthesis machine)能够正在几小时内将数百个氨基酸连合正在一块。他们以为,他们的新手艺能够加疾按需药物的缔制和新药的开辟,并应允科学家通过参预细胞中不存正在的氨基酸来计划人工卵白。联系钻探结果宣布正在2020年5月29日的Science期刊上,论文题目为“Synthesis of proteins by automated flow chemistry”。

  来自麻省理工学院的钻探职员开辟出一种新的手艺,可急迅合发展达164个氨基酸的卵白链。这种基于活动化学的手艺能够加快药物开辟并使得科学家们或许计划含有细胞中非自然存正在的氨基酸的卵白变体。如图所示,这台台式主动活动合成机被这个钻探团队称为“Amidator”。图片来自MIT。

  论文通信作家、麻省理工学院化学副教养Brad Pentelute说,“你能够计划出具有超卓生物功效的新卵白变体,这一点可通过运用非自然氨基酸或特定的掩饰来达成,当你运用自然界的分子仪器缔制卵白时,这是不行够达成的。”

  正在这篇论文中,这些钻探职员注明,他们能够用化学格式缔制绝伦个长达164个氨基酸的卵白链,征求酶和滋长因子。对待这几种合成卵白,他们实行了详尽的分解,显示它们的功效与自然的卵白对应物相当。

  正在人体中发明的大无数卵白长达400个氨基酸。合成大批的这些卵白需求将所需卵白的基因递送到行动活工场的细胞中。这个流程用于对细菌酵母细胞实行基因改制,以爆发胰岛素和其他药物,如滋长激素。

  论文协同作家Thomas Nielsen说,“这是一个耗时的流程。最先你需求可用的基因,你需求懂得极少合于有机体细胞生物学的学问,如许你就能够实行基因改制使得你所需的卵白外达。”

  卵白爆发的另一种格式,最早是由Bruce Merrifield正在20世纪60年代提出的,他厥后因正在固相肽合成方面的职业而得到了诺贝尔化学奖。这种格式是通过化学格式慢慢地将氨基酸连合正在一块。活细胞用来修筑卵白的氨基酸有20种,而愚弄Merrifield开创的手艺,大约需求一个小时的期间,就能实行将一个氨基酸增添到肽链上所需的化学反映。

  近年来,Pentelute实行室发领会一种更急迅的格式来实施这些反映,这种格式基于一种称为活动化学(flow chemistry)的手艺。正在他们的机械中,化学物通过死板泵和阀门实行同化,正在全面合成流程的每一步,化学物都邑经由一个蕴涵树脂床的加热反映器轮回。正在这种新钻探中优化的计划中,变成每个肽键均匀需求2.5分钟,而长达25个氨基酸的肽能够正在不到一个小时的期间内拼装实行。

  正在这项手艺开辟出来之后,缔制绝伦种卵白药物的诺和诺德公司首先有乐趣与Pentelute实行室互助,旨正在合成更长的肽和卵白。为了达成这一主意,这些钻探职员需求抬高肽链中氨基酸之间变成肽键的反映作用。对待每个化学反映,他们之前的作用正在95%到98%之间,但对待更长的卵白,这一数字需求跨越99%。

  Pentelute说,“咱们的情由是,倘使咱们真地很擅长缔制肽,咱们能够将这种手艺扩展到缔制卵白。咱们的念法是要有一台机械,用户能够走到它眼前并输入卵白质序列,它将以一种高效的体例将所需的氨基酸串联起来,正在一天完结时,你能够取得你念要的卵白。这极其具有离间性的,这是由于倘使每一步的化学反映都没有亲热100%,你将得不到任何念要的资料。”

  为了抬高他们的得胜率并找到每个反映的最佳配方,这些钻探职员正在很众差别的要求下实行了氨基酸特异性偶联反映。他们说,正在这项新的钻探中,他们他们制订了一个通用的计划,使得每个反映的均匀作用大于99%,这就确保当如斯众的氨基酸被连合正在一块变成较大的卵白时,恶果明显。

  Hartrampf说,“倘使你念缔制卵白,这卓殊的1%真的会爆发很大的差别,这是由于副产品会蕴蓄堆积,你需求抬高每一个氨基酸的整合得胜率。”

  愚弄这种格式,这些钻探职员或许合成一种含有164个氨基酸的卵白--转肽酶A(sortase A),它是一种细菌卵白。他们还缔制出具有86个氨基酸的胰岛素前体--胰岛素原(proinsulin)、具有129个氨基酸的溶菌酶,以及其他极少卵白。所缔制出的卵白必需经由纯化,然后折叠成确切的式样,这使全面合成流程众了几个小时。一切纯化的合成卵白都是以毫克级的数目得到的,占全面产量的1%到5%。

  这些钻探职员还测试了他们缔制出的五种合成卵白的生物学功效,发明它们与有机体自然外达的卵白版本的功效相当。他们显示,或许急迅爆发任何所需的卵白序列该当或许更疾地实行药物开辟和测试。这种新手艺还应允将活细胞DNA编码的20个氨基酸以外的氨基酸整合到卵白中,从而极大地扩展了能够缔制出的潜正在卵白药物的机合和功效众样性。

  Nielsen说,“这是正在为卵白药物化学的新规模铺平道途。这种手艺真正增补了现有的制药行业,为急迅发明基于肽和卵白的生物制剂供给了新的机遇。”

  这些钻探职员方今正勉力于进一步改良这种手艺,使得它或许合发展达300个氨基酸的卵白链。他们还正在奋发达成全面缔制流程的主动化,如许一朝合成好卵白,切割、纯化和折叠等方法也会产生,不需求任何人工干涉。(生物谷

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