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萜类

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  缬沙坦是一款血管重要素II受体拮抗剂抗高血压类药物,该药物是起到使血管重要素Ⅱ的I型(AT1)受体关闭,血管重要素Ⅱ血浆水准升高,刺激未关闭的AT2受体,同时抗衡AT1受体的用意,从而抵达扩张血管消重血压的成果。 正在美邦,缬沙坦是一款用于疗养高血压症、充血性心力衰竭、后心肌壅闭的药物。 瑞士汽巴-嘉基公司研发分娩的代文缬沙坦于1995年和1996年离别得到美邦和欧洲的联系专利权,并于1996年7月初度正在德邦上市,以来接连正在欧洲、美邦、日本上市。 汽巴-嘉基公司与山德士公司正在1996年归并创建了诺华公司。缬沙坦具有降血压成果悠久褂讪,毒副用意小的特性

  中文又名:盐酸氨溴索杂质D;N-戊酰基-N-[[2-(1H-四氮唑-5-基)[1,1-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸;代文;丙戊沙坦;脉欣

  英文又名:Valsartane;Tareg;Valsartan API;Valsratan;N-Valeryl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-L-valine;Diovan

  外观与性状:本品为白色结晶或白色、类白色粉末;有吸湿性。正在乙醇中极易溶化,正在甲醇中易溶,正在乙酸乙酯中略溶,正在水中险些不溶。

  2-氰基联苯-4-醛(I)和L-缬氨酸甲酯举行还原胺化,获得的化合物(Ⅱ)再用戊酰氯举行酰化,层析后获得化合物(II)。然后和Bu3SnN3举行反响,引入四唑,再水解即得产品

  降压类药。缬沙坦为血管重要素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂,能采用性地阻断AngⅡ与AT1受体的连系(其特异性拮抗AT1受体的用意大于AT2约20,000倍),从而禁止血管中断和醛固酮的开释,发作降压用意

  本品为N-戊酰基-N-[[2-(1H-四氮唑-5-基)[1,1-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸。按干燥品估量,含C24H29N5O3不得少于98.5%。

  本品正在乙醇中极易溶化,正在甲醇中易溶,正在乙酸乙酯中略溶,正在水中险些不溶。

  取本品,严紧称定,加甲醇溶化并定量稀释成每1ml中约含10mg的溶液,依法测定(2010年版药典二部附录ⅥE),比旋度为-64.0°至-69.0°。

  (1)取本品,加甲醇溶化并稀释制成每1ml中约含15μg的溶液,照紫外-可睹分光光度法(2010年版药典二部附录ⅣA)测定,正在250nm的波优点有最大罗致。

  (2)本品的红外光罗致图谱应与比照的图谱(《药品红外光谱集》1227图)类似。

  取本品0.10g,加水25ml,富裕振摇10分钟,滤过,取续滤液,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ H),pH值应为3.0~4.5。

  取本品,加活动相溶化并稀释制成每1ml中约含60μg的溶液,行为供试品溶液;严紧量取适量,用活动相定量稀释成每1ml中约含0.6μg的溶液,行为比照溶液;另取缬沙坦比照品和缬沙坦对映异构体比照品,加活动相溶化并稀释制成每1ml中约含缬沙坦60μg、缬沙坦对映异构体0.6μg的羼杂溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录ⅤD)测定,用α-酸性糖卵白柱(AGP,100mm×4.0mm,5μm合用);以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠2.51g和磷酸二氢钾1.91g,加水溶化并稀释至1000ml,用磷酸或氢氧化钠试液医治pH值为7.0)-异丙醇(98:2)为活动相;检测波长为227nm;流速为每分钟0.8ml。取羼杂溶液20μl,注入液相色谱仪,缬沙坦峰与缬沙坦对映异构体峰的分袂度应切合条件。取比照溶液20μl,注入液相色谱仪,医治检测聪颖度,使主因素峰高约为满量程的20%。再严紧量取供试品溶液和比照溶液各20μl,离别注入液相色谱仪,记载色谱图。供试品溶液色谱图中如有与缬沙坦对映异构体保存时候类似的色谱峰,其面积不得大于比照溶液主峰面积(1.0%)。

  取本品适量,加活动相溶化并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液,行为供试品溶液;严紧量取适量,信誉娱乐平台用活动相定量稀释成每1ml中约含0.5μg的溶液,行为比照溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水-冰醋酸(500:500:1)为活动相;检测波长为225nm。外面板数按缬沙坦峰估量不低于4000,缬沙坦峰与相邻杂质峰的分袂度应切合条件。严紧量取比照溶液10μl注入液相色谱仪,医治检测聪颖度,使主因素色谱峰的峰高约为满量程的20%,再严紧量取供试品溶液与比照溶液各10μl,离别注入液相色谱仪,记载色谱图至主因素峰保存时候的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,相对保存时候为0.7的杂质峰面积不得大于比照溶液主峰面积的2倍(0.2%),其他单个杂质峰面积不得大于比照溶液的主峰面积(0.1%),各杂质峰面积的和不得大于比照溶液主峰面积的3倍(0.3%)。

  取本品适量,严紧称定,用二甲基乙酰胺溶化并稀释制成每1ml中约含0.2g的溶液,行为供试品溶液;另取三氯甲烷、正己烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、环己烷、乙酸乙酯适量,严紧称定,用二甲基乙酰胺定量稀释制成每1ml中约含三氯甲烷12μg、正己烷58μg、二氯甲烷0.12mg、甲苯0.17mg、二甲苯0.43mg、甲醇0.6mg、环己烷0.77mg、乙酸乙酯1.0mg的羼杂溶液,行为比照品溶液。严紧量取供试品溶液和比照品溶液各5ml,离别置20ml顶空瓶中,密封。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录ⅧP第二法)试验,以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或极性附近)为固定液;肇始温度为40℃,撑持2分钟,以每分钟4℃的速度升温至100℃,再以每分钟30℃的速度升温至200℃,撑持2分钟;进样口温度为200℃;检测器温度为250℃;顶空瓶均衡温度为85℃,均衡时候为40分钟。取比照品溶液顶空进样,各因素峰之间的分袂度均应切合条件。再取供试品溶液与比照品溶液离别顶空进样,记载色谱图。按外标法以峰面积估量,均应切合规则。

  取本品,以五氧化二磷为干燥剂,正在60℃减压干燥至恒重,减失重量不得过1.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。

  取本品1.0g,依法查抄(2010年版药典二部附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1%。

  取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法查抄(2010年版药典二部附录Ⅷ H),含重金属不得过百万分之二十。

  取本品约0.4g,严紧称定,加乙醇25ml溶化,加麝香草酚蓝指示液5滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至蓝色,并将滴定的结果用空缺试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于21.78mg的C

  缬沙坦属于非肽类、口服有用的血管重要素Ⅱ(AT)受体拮抗剂。它对Ⅰ型受体(AT1)有高度采用性,可逐鹿性地拮抗而无任何激昂用意。它还可禁止AT1受体所介导的肾上腺球细胞开释醛固醇,但对钾所致的开释,缬沙坦没有禁止用意,这也声明缬沙坦对AT1受体的采用性用意。经各品种型的高血压动物模子的体内试验均证实缬沙坦具有优良的降压用意,对心中断性能及心率无明白影响。对血压寻常的动物则不发作降压用意。口服后罗致迟缓,生物利费用为23%。与血浆卵白连系率为94%~97%。约有70%自粪排出,30%自肾分泌,均呈原形。t1/2β约为9小时。与食品同时服用并不影响其疗效。高血压病患者一次服用后2小时血压动手消重,4~6小时后达最大降压效应。降压用意可络续24小时。联贯用药后2~4周血压消重达最大效应。可与氢氯噻嗪适用,降压用意能够加强。

  为非前体药,不须要历程肝脏的生物转化而直接具有药理活性。口服罗致疾,进食影响其罗致,生物利费用为25%,与血浆卵白连系率为95%。药物起效疾,用意强,口服后2h血药浓度达峰值,用意络续24h以上。半衰期为5~9h,以原形经胆道(70%)及肾脏(30%)排出。

  有头痛、头晕、咳嗽、腹泻、恶心、腹痛、乏力等。也可发作中性粒细胞裁减症。偶有肝性能目标升高。

  1.(1)血管神经性水肿。(2)主动脉瓣或左房室瓣窄小。(3)胆汁淤积或胆管障碍。(4)哺乳期。(5)冠状动脉疾病。(6)暮年。(7)肝性能毛病。(8)肥厚性心肌病。(9)低血钠或血容量裁减,如大剂量应用利尿药。(10)单侧或双侧肾动脉窄小。(11)须要全身麻醉的外科手术患者。

  4.首要缺钠和(或)血容量亏欠的患者,如服用大剂量利尿药的患者,用缬沙坦疗养偶可映现症状性低血压。于是正在疗养前应先更改患者的低血钠和低血容量情状。

  6.缬沙坦无过量的体验,药物过量大概映现的症状首要是明白低血压,可选用催吐疗养,须要时可静脉滴注心理盐水。血液透析不行根除。

  西咪替丁、华法林、地高辛、阿替洛尔、氨氯地平、格列本脲。与保钾利尿剂、补钾药或应用含钾药物适用可使血钾升高。可与氢氯噻嗪适用以巩固降压。

  AngⅡ受体阻滞剂用于临床时候不久。据临床咨议证据其能有用地降压和左右血压,并能抗御高血压归并肾脏病或糖尿病性肾性肾病发扬。不行耐受ACEⅠ的中断性心衰患者可换用缬沙坦,行使β受体阻滞剂禁忌的中断性心衰患者,可探讨缬沙坦与ACEⅠ适用,缬沙坦疗效明显,可行为首选药

  举荐剂量:本品80mg,每天一次。剂量与种族、春秋、性别无合。能够正在进餐时或空心服用(睹罗致)。倡议每天同偶尔间用药(如早上)。

  用药2周内达真实降压成果,4周后达最大疗效。降压成果不满足时,逐日剂量可扩充至160mg,或加用利尿剂。

  肾性能不全(首要肾衰睹戒备事项)及非胆管源性、无淤胆的肝性能不全患者无需调理剂量。

  正在一项2316名高血压患者中举行的劝慰剂与代文比照试验,代文组的总不良事变(AE)发作率同劝慰剂组的雷同。

  正在一项应用320mg缬沙坦疗养的642名高血压患者中举行的为期6个月的绽放扩展试验,不良事变的总发作率同劝慰剂比照试验中观望到的雷同。

  下外显示了10个劝慰剂比照试验陈诉的不良事变发作状况,患者服用缬沙坦10-320mg/日,直至12周。2316名患者中1281人,660人离别服用80mg、160mg,不良事变的发作率与用药剂量及用药时候无合,于是,将种种剂量下发作的不良事变归并统计。不良事变的发作率与性别、春秋、种族无合。应用本品疗养组中扫数发作率≥1%的不良反响均列于下外中(无论是否与所咨议的药物相合)。本外也网罗了上市后正在高血压患者中陈诉的药物不良反响。

  发作率界说如下:尽头罕睹(≥1/10);常睹(≥1/100,1/10);不常睹(≥1/1000,1/100);罕睹(≥1/10000,1/1000);尽头罕睹(1/10000)。

  极少数状况下,首要缺钠和/或血容量亏欠患者(如:大剂量行使利尿剂),行使本品疗养动手时,大概映现症状性低血压。该当正在用药之前,更改低钠和/或血容量亏欠,比方将利尿剂减量。假若发作低血压,该当让患者平卧,须要时静脉输注心理盐水。血压褂讪后能够连接本品疗养。

  12例因单侧肾动脉窄小导致的继发性肾血管性高血压患者短期服用本品,没有惹起肾血活动力学、肌酐、尿素氮(BUN)明白转化。因为其他用意于肾素-血管重要素-醛固醇体例(RAAS)的药物大概使单侧或双侧肾动脉窄小患者的BUN和肌酐升高,倡议行为平和要领监测BUN和肌酐。

  肾性能不全患者须要调理剂量,但因为没有厉重痾例的材料(肌酐根除率10ml/min),于是应用时须要戒备。

  缬沙坦首要以原型从胆汁分泌,胆道梗阻患者分泌裁减(睹药代动力学),对这类患者应用缬沙坦应更加小心。

  鉴于血管重要素Ⅱ拮抗剂的用意机制,不行驱除对胎儿的迫害。依然有陈诉证实:正在怀孕第2个和第3个3个月时,子宫内予以血管重要素转化酶禁止剂(用意于RAAS的一种特定种别的药物)会给发育中的胎儿带来毁伤,或者导致胎儿仙逝。其余,正在记忆性材料中有正在怀孕第1个3个月时应用血管重要素转化酶禁止剂存正在天资缺陷的潜正在性危害。已有妊妇无心中服用缬沙坦时,发作自然流产、羊水过少和再生儿肾性能不全的陈诉。与其它直接用意于RAAS的药物雷同,怀孕期妇女不应应用本品(睹禁忌)。对付有怀胎大概的妇女,大夫正在处方用意于RAAS的药物时应见知其该类药物正在怀孕期的潜正在危害。假若用药时期呈现怀孕,应尽早停用缬沙坦。

  尚不清爽缬沙坦是否正在人乳中分泌。缬沙坦正在哺乳大鼠的乳汁中有分泌。于是本品不宜用于哺乳期。

  儿童用药:本品用于儿童和青少年(18岁以下)的有用性和平和性尚无联系咨议。

  暮年用药:虽然服用缬沙坦后,暮年人的体例显示浓度稍大于年青人,但并无任何临床旨趣。

  药物互相用意:临床没有呈现明白的药物互相用意。已对以下药物举行了咨议:西米替丁、华法律、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平易格列本脲。

  因为缬沙坦险些不历程代谢,临床没有呈现诱导或禁止细胞色素P450体例的药物发作互相影响。

  固然缬沙坦大局部与血浆卵白连系,可是体外测验没有呈现它正在这一水准与其他血浆卵白连系药物(如双氯芬酸、呋塞米、华法律)发作互相用意。

  与保钾利尿剂(如螺内脂、氨苯喋啶、阿米洛利)笼络行使时,补钾或应用含钾制剂可导致血钾浓度升高和惹起心力衰竭患者血清肌酐升高。于是,笼络用药时须要戒备。

  邦度药典委员会.中华黎民共和邦药典:2010年版:第一补充本[M].北京:中邦医药科技出书社,2010.


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