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香豆素

  香豆素类化合物_情况科学/食物科学_工程科技_专业原料。《自然产品化学》 课 程 作 业 问题:香豆素类化合物 合头词:香豆素 构造 性子 制备 招揽代谢 操纵 食物学院 2011 级钻探生 农产物加工与贮藏专业 香豆素类化合物 香豆素类化合物 1

  《自然产品化学》 课 程 作 业 问题:香豆素类化合物 合头词:香豆素 构造 性子 制备 招揽代谢 操纵 食物学院 2011 级钻探生 农产物加工与贮藏专业 香豆素类化合物 香豆素类化合物 1. 概述 1.1 香豆素钻探概略 香豆素(cornn arin)是具有苯骈 a-吡喃酮母核的一类自然化合物的总称, 正在构造上能够看作是顺邻羟基桂皮酸失水而成的内酯。 其具有芳甜香气的自然产 物,是药用植物的重要活性因素之一。正在构造上应与异香豆素类(isacoumarin) 相辨别,异香豆素分子中虽也有苯并吡喃酮构造,但它可看做是邻羧基苯乙烯醇 所成的酯。如下分子构造图所示: 顺式邻羟基桂皮酸 香豆素 异香豆素 香豆素类化合物能够逛离态或成苷外面平常的存正在于植物界中, 唯有少数来 自于动物和微生物,个中以双子叶植物中的伞形科(Umbelliferae) ,芸香科 (Rutaceae)和桑科(Moraceae)含量最众,其他正在豆科(Leguminosae)、木犀科 (Oleaeeae)、茄科(Solanaceae)、菊科(Compositae)和兰科(Orchidaeeae)中也 较众。钻探评释,香豆素类化合物具有显着的药理活性,如抗 HIV、抗癌、对心 血管的影响、抗炎及滑腻肌浮松、抗凝血等。 , 近年来, 跟着摩登色谱和波潜时间的操纵和兴盛, 觉察了不少新的构造类型, 如 色 原 酮 香 豆 素 ( chromonacoumarin) , 倍 半 萜 类 香 豆 素 (sesquiterpenyl coumarin),以及 prenyl-furocoumarin 型倍半萜衍生物等。其余,也觉察某些 罕睹的构造,如香豆素的硫酸酯、无含氧代替如 3, 4, 7-三甲基香豆素和四氧 代替的香豆素。正在香豆素的众聚体上,尚觉察搀和型二聚体,如由香豆素与吖啶 酮、喹诺酮或萘醌等构成的二聚体。 正在差别和占定措施上,不少新手法、新时间近年也被操纵。比如,超临界流 体被用于提取;众种制备型加压(低、中、高)和减压色潜被操纵于差别;毛细管 电泳操纵于阐述;正在构造占定上,2D-NMR 被遍及采用及负离子质谱的操纵等。 正在合成上,近年也报道了不少更简明,得率更高的手法,包含某些一步合 成法。 正在生物活性上,近年也获得了不少希望,如差别取得一系列能胁制 HIV-1 逆转录酶的胡桐内酯类(calanolide), 能明显扩张血管的凯林内酯(khellactone) 类化合物,近来又觉察某些香豆素能胁制 NO 合成和具有植物雌激素活性等。不 少香豆素类的构效合联也被进一步钻探。 1.2 香豆素构造类型 香豆素最早由 Vogel 于 1820 年报道从圭亚那的零陵香豆(tonka bean) ,即 黄香草木犀(Melilotus officinalis)中获取,香豆素名称就出处于零陵香豆 的加勒比词“coumarou” 。 香豆素大凡可分为四大类:简易香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香 豆素类。 1.2.1 简易香豆素类 简易香豆素类是指只正在苯环上有代替基的香豆素,已知绝大一面的香豆素正在 C-7 都 有 含 氧 官 能 团 存 正在 , 仅 少 数 例 外 , 故 7- 羟 基 香 豆 素 即 伞 形 花 内 酯 (umbelliferone)能够为是香豆素类的母体。 香 豆 素 母 体 正在 植 物 体 内 可 来 自 苯 丙 氨 酸 ( phenylalanine ) 或 酪 氨 酸 (tyrosinc) ,伞形花内酯的也许生源途径之一可默示如下: 伞形花内酯中苯环的 C-5、C-6、C-8 位都也许有含氧基团代替,常睹的为羟 基、甲氧基、亚甲二氧基、异戊烯氧基等,并可分为一氧、二氧、三氧、四氧取 代物。异戊烯基除接正在氧上外,也可直接连正在碳上。 常睹的简易香豆素罗列如下: (1) 一氧代替: R基 伞形花内酯(umbelliferone) 赫尼亚林(herniarin) 黄芋苷(skimmin) H Me glu (2) 二氧代替: 5 , 7 -二 - O: R1 白柠檬素(limettin) H R2 H 九里香内酯(coumarrayin) H 当归内酯(angelicone) H 6 , 7 -二 - O: R1 七叶内酯(esculentin) 东茛菪内酯(scopoletin) 东茛菪苷(scopolin) 滨蒿内酯(scoparone) H Me Me Me R2 H H β-glu Me 7 , 8 -二 - O: R 瑞香内酯(daphnetin) Hydranngetin H Me 1.2.2 呋喃香豆素类 正在 7-羟基香豆素的 6 位或 8 位有异戊烯基时, 易与邻位酚羟基环合造成呋喃 环或吡喃环,前者为呋喃香豆素类(furancocoumarin) ,后者为吡喃香豆素类 ,每类中因成环后与母体稠合的职位差异,又可再分成两种, (pyarnocoumarin) 如该环处于与香豆素母体同不断线上,称为线型(linear);如环处于香豆素母体的 折角线上,称之为角型(angular)。 1.2.2.1 6,7-呋喃骈香豆素类 补骨脂内酯是 6,7-呋喃骈香豆素即线型呋喃香豆素类的代外, 故该类又称补 骨脂内酯型香豆素。 正在线型呋喃香豆素中的含氧基或异戊烯氧基常位于 C-5 和 C-8 位。比如: R1 补骨脂内酯(psoralen) 花椒毒酚(xanthotoxol) 香柑内酯(bergapten) 花椒毒内酯(xanthotoxin) 异茴芹内酯(isopimpinellin) 欧前胡内酯(imperatorin) H H OMe H OMe H H R2 H OH H OMe OMe 异欧前胡内酯(isoimperatorin) 线型呋喃香豆素也能够未降解的二氢呋喃香豆素外面存正在。 1.2.2.2 7,8-呋喃骈香豆素类 白芷内酯一名异补骨脂内酯(isopsoralen)是角型的 7,8-呋喃骈香豆素类 的代外,故该类又称异补骨脂内酯香豆素。角型呋喃香豆素中的含氧基或异戊烯 氧基常位于 C-5 和 C-6 位。 比如: 白芷内酯(angelicin) 6-羟基白芷内酯(heratonol) 6-甲氧基白芷内酯(sphondin) 异香柑内酯(isobergapten) 茴芹内酯(pimpinellin) R1 H H H OMe OMe R2 H OH OMe H OMe 角型呋喃香豆素同样也能够未降解的二氢呋喃香豆素存正在。 1.2.3 吡喃香豆素类 吡喃香豆素也有线-吡喃骈香豆 素。其余,也有少数正在 5,6 位造成吡喃环或同时正在 5,7 位和 7,8 位存正在两个吡喃 环,造成双吡喃骈香豆素。 1.2.3.1 6,7-吡喃骈香豆素类 6,7-吡喃骈香豆素类以花椒内酯为代外,常睹的化合物是正在花椒内酯的 C-5, C-8 上连有含氧基或异戊烯基。比如: R1 花椒内酯(xanthyetin) 美花椒内酯(xanthoxyletin) 鲁望菊内酯(luvangetin) H OMe H OMe R2 H OH OMe 枸橘内酯(poncitrin) 近年觉察另一类吡喃香豆素,属五环含萜构造,以 bruceol 为代外。 1.2.3.2 7,8-吡喃骈香豆素类 7,8-骈香豆素类以邪蒿内酯为代外,含氧基常睹连于 C-5 或 C-6 上,比如: R1 邪蒿内酯(seselin) H 5-羟基邪蒿内酯(5-hydroxyseselin) OH 去甲布拉易林(norbraylin) H 5-甲氧基邪蒿内酯(5-methoxyseselin) OMe 布拉易林(braylin) H R2 H H OH H OMe 近年向日胡属植物根平分离取得一系列角型二氢吡喃骈香豆素化合物,它们 为凯林内酯(khellactone)的一酰化或二酰化衍生物,个中有的具有明显的冠状 动脉扩张用意。 1.2.4 其他香豆素类 这是一类 α-吡喃酮环的 C-3 , C-4 位上有代替基的香豆素,以及香豆素的二 聚体等。 1.2.4.1 3-或 4-苯代衍生物 除 3-苯代和 4-苯代外,也有以 3,4-苯骈的构造存正在。比如: 异甘草香豆素 (isoglycycoumarin) 胀果香豆素甲 (inflacoumarin A) autumnariniol 1.2.4.2 4-氧代衍生物 4-氧代香豆素常以-OH 或-OMe 代替存正在,4-氧代也可与 3-苯代同时存正在于 构造中。4-羟基和 3-苯代两者尚能组成一类称为香豆草醚类(coumestan)化合 物,如近来我邦粹者张金生等从中药旱莲草平分离取得一系列蟛蜞菊内酯 ( wedelolactone)衍生物,个中包含新化合物异去甲蟛蜞菊内酯。 蟛蜞菊内酯( wedelolactone) R=CH3 去甲蟛蜞菊内酯( demethywedelolactone) R=H 异去甲蟛蜞菊内酯 (isodemethywedelolactone) 重生霉素(novobiocin)则是 4,7-二羟基香豆素的含 N 糖苷,为链霉菌的代 谢产品,用作抗菌素。 4-OH 尚可与 3 位的异戊二烯单元链造成一类新的 prenyl-furocoumarin 型倍 半萜衍生物,如近来从众伞阿魏平分离取得众种此类化合物。4-OH 也可正在 3,4 位 构 成 一 类 色原 酮 香豆 素 , 如 存 正在于 远 志属 植 物 Polygala fruitnone A。 fruticosa 中 的 Poiygala-fruticosa type sesquiterpenoid derivative fruitnone A 1.2.4.3 胡桐内酯类 胡桐内酯类(calanolide)是近年从藤黄科(Guttiferae)胡桐属(Calophyllum L.)植 物平分离取得的一类香豆素,这是一类新的非核苷型 HIV-I 逆转录酶胁制剂。其 根本构造为 4-烷基(甲基或丙基)或苯基代替的双吡喃骈香豆素,胡桐属中这类 香豆素可分为三品种型,即偕二甲基可正在 C 环(如 calanolide A) ,或正在 D 环(如 pseudocordatolide C), 或 D 环 未 成 环 (如 callophylloide)。 分 自 Calophyllum lanigerum var.austrocoriaceum 的(+)-calanolide A 是该类活性构造的代外物。 (+)-calanolide A (+)-pseudocordatolide C 海棠果内酯 Callophylloide 1.2.4.4 二聚体类 Dicoumarol 是早正在 1914 年就被觉察具抗血小板麇集活性的双香豆素,其后 不少新二聚体接踵被觉察。既有简易香豆素之间相连,也有吡喃香豆素之间以线 一线型或线一角型相连。维系式样既能够是直接相连,也能够是通过氧、亚甲基 或某一构造单元相连。维系的职位也不尽一样,但较众的是一个香豆素的 C-8 与另一香豆素的 C-3,C-5,C-6,C-8 直接相连,也有如 dicoumarol 以 C-3—CH2 , —C-3 外面维系。 dicoumarol 1.3 香豆素理化性子 1.3 香豆素理化性子 逛离香豆素大凡为结晶固体,具清香气息,有肯定熔点,能随水蒸气挥发或 升华。香豆素不溶或难溶于水,但可溶于石油醚、苯、、氯仿或乙醇等溶剂 中。 1.3.1 荧光 荧光是香豆素的一个特有物理性子,正在紫外光下,常显蓝色荧光。通过荧光 人们很易辨认出它们的存正在。当 C-7 位引入羟基后,可使荧光加强,假使正在可睹 光下,也能瞻仰到荧光。大凡羟基香豆素遇碱后,荧光会加紧,有的可使荧光变 色,7-羟基香豆素加碱后,荧光可从蓝色变绿色。大凡非经基代替基或羚基醚化 后,可使荧光削弱,并转为紫色,呋喃香豆素的荧光较弱,且正在苯环上具有两个 烷氧基代替的呋喃香豆素自己带有黄色,正在紫外光下可变为褐色。 1.3.2 1.3.2.1 与碱反映 内酯环的开裂 香豆素用热稀碱液处罚,其内酯环可迂缓水解开裂,成为顺邻羟基桂皮酸盐 而融化成黄色溶液。如再酸化,天生的逛离顺邻羟基桂皮酸极不牢固,可闭环重 新内酯化,取得本来的香豆素。若香豆素长功夫安置正在碱液中,则顺式盐可改动 为反式盐,此时再酸化,就不再内酯化而可得牢固的反邻羟基桂皮酸。 香豆素的内酯开环反映可用来与其他植物因素的差别, 先使香豆素正在碱液中 开环融化,然后用提取除去其他因素后,再酸化使香豆素浸出。 香豆素的 C-8 侧链的恰当职位上如有羧基、环氧、双键等基团,就会荆棘内 酯环的收复,从而取得的是邻羟基桂皮酸的衍生物,据此曾被用于构造钻探。 1.3.2.2 侧链酯基水解 处正在苄基碳上的香豆素侧链酯基极不牢固,易被碱水解。 比如, (+)-cis-凯林内酯二元酯,其 C-3,C-4为顺式构造,碱水解时,处于 苄基的 4,-酯基经水解后,可天生顺式和反式两种异构化的醇,而 C-3-酯基正在稀 碱条目下可保存。这一反映对占定凯林内酯类香豆素的构型极为有效。 1.3.3 与酸反映 香豆素受酸用意,可举行众种反映,包含醚键开裂、环化、烯键水化、羟基 脱水、环氧开裂、酯基消去等。 1.3.3.1 烯丙基醚的开裂 不少香豆素常含有异戊烯基(prenyl) 或法呢基(farnesyl)等成醚构造,个中 均存正在烯丙基醚一面,当正在温和的酸性条目下,短时微热,就能水解成酚羟基。 1.3.3.2 烯键水化 正在酸催化下,香豆素分子侧链中的双键可被水化,导入羟基。比如,高毒性 的黄曲霉素 B1 经酸催化加水可天生低毒性的黄曲霉素 B2,这一反映提示酸处罚 有也许是被污染食物去毒的一种手法。 2. 香豆素的天生与占定 2.1 植物资源中香豆素的提取与纯化 2.1.1 提取 石油醚对大大批含氧香豆素的融化性并欠好,但可用以除去其他脂溶性成 分,对自此的处罚万分有效。 虽可融化大批香豆素,但能溶出其他脂溶性因素也众,格外当用叶为原 料时,则常与叶绿素、蜡质等混溶正在沿途。W . Steck 和 B. K.Bailey 曾报道一个 除去叶绿素等脂溶性因素的有用手法。比如,圆当归的希奇叶子中含有稠密呋喃 香豆素,它们常与叶绿素等混溶于沸甲醇中,此时,可将其滤液安排成 60%甲醇 水溶液,用正己烷洗涤两次以除去叶绿素和其他脂溶性物质。正己烷洗液可用 60%甲醇水液反萃取一次,并入所要的甲醇液中。浓缩甲醇水溶液,然后用 萃取,即可接管得香豆素。 也有正在起先时不先除去脂类和蜡,而是将含香豆素的植物原料用丙酮提取, 提取液浓缩至原体积的 1/3,过滤除去析出的焦油,丙酮蒸于后,残渣溶于氯仿 上柱差别,此时可先用己烷洗脱以除去脂类和蜡。 2.1.2 差别纯化 香豆素的差别纯化手法,可分为两大类:一类是经典法;另一类是目前常用 的色谱法。 2.1.2.1 经典差别法 (1) 内酯差别 内酯差别(lacton separation)是早期差别香豆素的一个常用手法。通过香豆素 的内酯环正在碱性条目下可以水解开环,酸化后又能闭环的特色而与其他因素分 开。 此法简易易行, 瑕疵是某些构造的香豆素可荆棘内酯环的收复或闭环时会发 生异构化。 (2)分步结晶 分步结晶(fractional crystallizartion)是早期曾被平常操纵的差别措施。可孤独 操纵也可集合分步浸淀(fractional precipitation)举行。因为公共氧代香豆素正在石油 醚中的低融化度,所以正在香豆素的萃取液中,逐渐加人石油醚,可使差异溶 解度的香豆素分步浸出。 (3)真空升华和水蒸气蒸馏 看待耐热牢固的香豆素,高真空升华是一种简明的纯化手法,但需当心加热 有也许会诱导分子重排或降解。比如,受热可导致某些香豆素分子中的异戊烯氧 基长链遗失而造成酚羟基。 水蒸气蒸馏也曾被用来差别某些相对不牢固易剖析的 酚性香豆素。比如,花椒内酯即是愚弄水蒸气蒸馏与其他香豆素因素开离。 2.1.2.2 色谱差别法 色谱是目前操纵于香豆素的一种最遍及而有用的差别和纯化措施, 个中以柱 色谱和薄层色谱用得最众,大凡几种色谱措施的配合或屡屡操纵,往往能获得分 离和纯化的较好效率。 (1)吸附剂的遴选 因为香豆素构造易变,故对柱色谱的几种常用吸附剂应有所遴选。 ① 碱性氧化铝常会使香豆素分子产生降解,故务必慎用。大凡酸洗过氧化 铝和中性氧化铝差别效率较好,但酸性氧化铝对羟基香豆素吸附力很强,有时难 以洗脱。 ② 硅胶是目前操纵最遍及的吸附剂,常用的搀和洗脱剂有己烷一、己 烷—EtOAc、石油醚— EtOAc、石油醚—Me2CO 等。近年不少新化合物都是利 用硅胶柱色谱为主差别取得。 该当心硅胶的酸性可使某些具有邻二醇基侧链的香 豆素发作频哪醇—频哪酮(pinacol- pinacolone)重排,从而造成次临蓐物。 ③ 其他用于柱色谱吸附剂尚有聚酰胺、活性炭、十八烷化硅胶、Sephadex LH-20 及大孔树脂等。它们也常与硅胶柱配合操纵,Sephadex LH-20 动作分子排 阻色谱,常用于最终产品的纯化。比如,两者原难以差别的蟛蜞菊内酯和去甲蟛 蜞菊内醋即愚弄 Sephadex LH-20 才差别胜利。 (2)差异色谱手法的配合操纵 近年操纵差异压力下的制备性液相色谱如 flash 色谱, LPLC、 MPLC 和 HPLC 等对构造附近的香豆素的差别和纯化起了很大用意。 阐述型 HPLC 是觉察微量香 豆素的一个极为有用的措施。其余,近年兴盛的毛细管电泳法也已用于香豆素的 阐述。 减压液相色谱(VLC)常用于植物粗提物的发端差别。比如,从芸香属植物 Eriostemon myoporoides 平分离取得 7 个新的倍半萜型香豆素即是先经硅胶 VLC 粗分然后再经离心 P- TLC 细分而得。 香豆素的薄层色谱(TLC)开展剂常用的有 EtOAc-己烷,EtOAc-CHCl3 等,其 P-TLC 常用于对己烷一面差别的香豆素做进一步差别。 黑点可正在 UV 下瞻仰荧光。 CTLC 和 OPLC 正在香豆素差别中,既能够其为主,也可配合其他色谱操纵。 2.2 人工化学合成香豆素 合成香豆素的合头举措是造成吡喃酮环。 手法上能够先制备好所需代替基的 酚再组成吡喃酮环,也能够先制成香豆素母核,然落后一步装扮。 2.2.1 简易香豆素的合成 吡喃酮环的经典合成反映重要有 Perkin 反映和 Pechmann 缩合反映。Perkin 反映由邻羟基苯甲醛与乙酐和乙酸钠正在 180℃下加热,可天生吡喃酮环而得香豆 素母核。此法的瑕疵是得率很低。 Pechmann 反映则避免采用邻经基苯甲醛为原料,如 7-羟基香豆素可由间苯 二酚与苹果酸经硫酸正在 120℃加热而得。此法瑕疵是不少酚类不起这一反映,呋 喃香豆素类也不行用此法制取,由于呋喃环对酸过于敏锐。 近年来,已报道了不少改良简易香豆素的合成手法来提升临蓐率,如 Ishii 等将 4-甲氧基水杨醛与 H3P+-CH2-CO-OC2H5 正在氩气下于二乙基苯胺中回流加热 15 min,即可得产率高达 95.2%的 7-甲氧基香豆素。如用水杨醛为原料,同样反映 回流 4h,所得香豆素的 89.2%产率也大大超越上述 Perkin 法 43.3%的产率。 Pakinkar 等则报道极少自然香豆素的一步合成法,此手法的机理是将一个所 需构造的酚类正在众磷酸(polyphosphoric acid, PPA)溶液中使其邻、对位碳连到对 甲氧基桂皮酸侧链的双键碳上,环化造成香豆素的内酯骨架后,再脱去本来酸中 的甲氧基苯。 2.2.2 呋喃香豆素的合成 呋喃香豆素的合成手法良众, 常用的是以 7-羟基香豆素或其衍生物按生源途 径举行侧链环化,如 7-羟基-8-烯丙基香豆素经臭氧化成邻羟基苯乙醛构造 (85%) ,再正在众磷酸(PPA)中经 100℃加热 10 min,即可定量地取得白芷内酯。 补骨脂内酯可相仿地从 7-羟基-6-烯丙基香豆素为原料按上法合成。相合补 骨脂内酯及其相仿物的各样合成法已有 E.Bisagni 举行了综述。 2.2.3 吡喃香豆素的合成 邪篙内醋的合成, 可将 7-羟基香豆素先与 2 一氯一 2 一甲基丁一 3 一炔造成 1,1 一二甲基炔丙基醚构造(88%) ,然后正在 N ,N 一二乙基苯胺中回流经重排取得邪 篙内酯(85%) 。 线型吡喃香豆素如构桔内酯的合成可由含有苯二氢吡喃-4-酮(chromanone) 构造的香豆素经硼氢化钠还原。 所得的醇再正在希奇熔融的硫酸氢钾中经升华脱水 而成。 2.2.4 其他香豆素的合成 近年来,不少具有心理活性的自然香豆素被人工合成,如具有抗 HIV 活性 的 calacrolide A 的合成钻探已有不少报道, 包含(±)-calanolide A 的全合成及其光 学活性物的合成。我邦粹者林邦强等则初次合成光学活性的双香豆素(+)和 (﹣)-isokotanin A, 徐嵩等基于香豆素类化合物能胁制某些癌细胞, 采用药物并合 道理,安排以香豆素为母体,合成一系列代替于 C-6 或 C-7 的具有第三代维甲结 构(二苯乙烯构造)的新香豆素。又如近来报道合成了一系列新的 3-溴-4-甲基-7甲氧基-8-氨基香豆素的衍生物,用于体外抗肿瘤活性的筛选等。 2.3 香豆素的波谱占定 构造已知的香豆素常可愚弄色谱阐述数据,经与准绳品比较即可确定,格外 是目前色谱与波谱联用时间的兴盛,如 LC/UV/MS 等正在线阐述,无需差别取得 纯品即可检出。对未知新化合物目前仍需离线差别获得肯定量的样品,以便举行 构造占定和活性测试。无论是正在线或离线,波谱措施已经是现在占定香豆素最有 力的器材。 2.3.1 紫外光谱 香豆素的紫外光谱(UV)很容易与色酮(chromone)的相区别,尽量两者差 别仅碳基正在吡喃酮环上的职位差异,但色酮的 λmax 大凡正在 240~250 nm(lgε 3.8) 呈强招揽,而香豆素正在这一区域却招揽最弱。 2.3.1.1 简易香豆素 (1)烷基代替 大凡甲基引人香豆素后对香豆素的最大招揽波长的位移影响很小, 但差异取 代职位仍有区别(外 2-1) : 外 2-1 香豆素构造 香豆素母核 3-Me 代替 5-,7-,8-Me 代替 长链烷基(自身无发色性子)代替 苯环招揽 λmax (lgε) /nm 274(4.03) 稳固 红移 吡喃酮环招揽 λmax (lgε) /nm 311 (3.72) 稍微蓝移 稳固 无显着转折 (2) 氧代基团 绝大一面香豆素正在 C-7 都带有氧代替基, 大凡正在香豆素母核中引羟基会使主 要招揽带红移, 转移后的新招揽带的职位取决于该羟基与发色体系共扼才气的大 小(外 2-2) 。 外 2-2 香豆素构造 7-OH,7-OMe,7-β-D-glucosyloxy 5,7-二 O-;7,8-二 O6,7-二 O5,6,7-三 O6,7,8-三 O- λmax (lgε) /nm -217 和 315~330(-4.2),240 和 255(~3.5)(肩或弱峰) 招揽相仿 7-O-代替,但 250~270(3.8—3.9)与之比拟稍强 ~230 和 340~350 ( 呈 两 个 最 大 吸 收 ) , ~260 和 ~300(3.7~3.8)(两个强度几相称) 325~330(呈最大招揽,潜图与 5,7-二 O-附近) 335~350(呈最大招揽,漪图与 6,7-二 0-万分近似) (3) 诊断试剂 4-,5-或 7-羟基香豆素成盐后,其酚氧离子可与吡喃酮的羰基造成电子离 域,故正在碱性介质中,其 UV 谱的最大招揽将显着红移,且强度加添,如 7-羟基 香豆素,其长波带可从 325nm(lgε 4.15)移至 372nm(lgε 4.37),而 6-和 g-羟基 香豆素正在碱性中虽也红移,但强度低落。 如碱性试剂改用乙酸钠,因为乙酸钠为弱碱,只可使酸性较强的羟基 5-OH,7-IH 离子化, 7-羟基-6-甲氧基香豆素的 λmax 可从 344nm 移至 391nm, 如 且强度加添,而 6-羟基-7-甲氧基香豆素的 λmax 则从 347nm 仅移至 350nm,几 乎稳固,且强度显着低落。 谱带位移也可操纵其他无机试剂作构造诊断, 如氯化铝可与邻二羟基香豆素 络合而造成巨细不等的红移;7,8 一二羟基香豆素瑞香内醋仅红移 7nm 而 6,7 一 二羟基香豆素七叶内酯可红移达 28nm,从而可与 5,7-二羟基香豆素相区别。 2.3.1.2 呋喃香豆素 线型呋喃香豆素补骨脂内酚的紫外光谱可显示四个招揽区:λmax(lgε)为 205~225nm(4.06~4.45)、260~270nm(4.18~4.26)和 298~316nm(3.85~4.13) 。它 很易与角型呋喃香豆素白芷内醋相区别, 因正在线nm 正在角型中就不存正在。 补骨脂内酯的 C-5 或 C-8 单氧代替物, 相互也可经 UV 区别, 前者正在~268 nm 的招揽峰,正在后者就不存正在;前者正在 310 nm 的招揽,正在后者则显示正在~300 nm。 2.3.2 红外光谱 香豆素的几个常用的红外招揽频率如下: 2.3.2.1 C-H 伸缩振动 正在呋喃香豆素的 3025~3175 cm-1 区内, 可睹两个或二个弱至中等强度的招揽 带,可归属于吡喃酮、苯、呋喃环的 C-H 伸缩振动。 2.3.2.2 C=O 伸缩振动 ① 香 豆 素 与 色 酮 这 两类 化 合 物 可 用 C=O 伸 缩 振 动 加 以 区 分 ,前 者 正在 1700~1750cm ,后者则正在~1650cm 。 -1 -1 ②香豆素中吡喃酮羰基的伸缩振动大凡正在 1700~1750 cm , 其本质数值很大 -1 水准上取决于测定条目,正在 CCl4 中为 1742~1748 cm ,正在 CHCl3 中为 1735~1737 -1 cm ,如制成糊、膜、片,则为~1720 cm 。 -1 -1 ③补骨脂内酯的 C-5 连有 OR,其 C=O 招揽(白腊糊中)高于 1720cm-1,如 C-8 连有 OR,则低于 1720 cm-1。 ④吡喃香豆素的 C=O 正在 1717~1730 cm-1 显示一强招揽带,而二氢吡喃香豆 素则移至 1735~1750 cm-1。 ⑤7-O 或 6-O 香豆素苷的 C =O 招揽大凡低于 1700 cm-1。 ⑥吡喃酮 C =O 的伸缩振动可因造成分子内氢键而转移,如 3-芳基香豆素正在 芳基的 C-2’上存正在逛离 OH 可与 C =O 造成内氢键而使 C =O 招揽处正在 1600~1680 cm 。双香豆素 dicoumarol 的 C=O 处于 1660 cm 也可归因于分子的两半之间存 -1 -1 正在较强的分子内氢键。 2.3.2.3 C=C 骨架振动 香豆素大凡正在 1600~1660 cm-1 区域内有三个强招揽带,可与色酮相区别,因 后者的招揽大凡简易得众。 呋喃香豆素除有~1540 和~1600 cm-1 的清香招揽带外, 1613~1639cm-1 区内 正在 的一个强而锋利的招揽可归因于呋喃环的 C= C 伸缩振动。 2.3.2.4 其他招揽 呋喃香豆素正在 1088~1109cm-1 和 1253~1274 cm-1 区内的两个招揽带是呋喃环 的特色 C-O 伸缩振动,而正在 740~760 和 870~885 cm-1 区内的带则区分归于呋喃 C-H 键的面内和面外的弯曲振动。IR 也可用以辨别香豆素中所含 2‘-羟基异丙基 二氢呋喃和 3-羟基-2,2-二甲基二氢吡喃这两种异构体,前者叔醇羟基的弯曲 振动和 C-O 的伸缩振动区分正在 1410cm-1 和 1149 cm-1;后者仲醇羟基的相应峰则 正在 1295 cm-1 和 1090 cm-1。 2.3.3 核磁共振谱 核磁共振谱是目前占定香豆素构造最有用的器材, 不少解析次序已被总结总 结。 2.3.3.1 1 H-NMR (1)环上质子 ① H-3 和 H-4 的化学位移(δ)和巧合常数(J) i. 正在 CDCL3 中的 δ6.1~6.4 和 7.5~8.3 的一对 d 峰,J=9.5Hz,区分提示为吡喃 酮环上的 H-3 和 H-4, 如溶剂为 DMSO-d6, H-3 和 H-4 的 δ 区分为 7.8~8.1 则 和 8.1~8.3。 与其他芳 H 的 δ 值比拟, 大凡 H-3 处最高场, H-4 处最低场。 而 ii. 绝大一面自然香豆素的 C-7 具有氧代基团,可使 H-3 高场位移~0.17ppm, 这是因为氧代基团开释电子,导致 C-3 电子密度加添,H-3 受障蔽之故。如 C-5 氧代,虽也有相仿效应,但较弱,因电子开释造成的邻醌型电荷漫衍不 及 C-7 氧代造成的对醌型为牢固。 iii. C-5 无氧代基团, H-4 大凡处于 δ7.5~7.9 限度, C-5 有氧代基团或烷基 则 如 代替,则 H-4 因迫位(peri)效应而低场位移~0.3 ppm。 ② H-5、H-6 和 H-8 的化学位移(δ)和巧合常数(J) i. 对 7-O 代香豆素,H-5 和 H-6 因邻位巧合,按理应为一对 d 峰,但因为 H-6 尚与 H-8 存正在间位巧合,加上两者的化学位移附近,信号往往重叠,故实 际上大凡 H-5 为 δ7.38(1H)的 d 峰(J=9Hz),处于较低场,而 H-6 和 H-8 为 δ 6.87(2H)的 m 峰,处于较高场。苯环上的这三个芳 H 信号常处于 H-3(最 高场)和 H-4(最低场)这一组 d 峰信号之间。 ii. H-5 被氧代, H-6 与 H-8 可造成一对 J=2Hz 的 d 峰, d 峰中任一氢被碳取 如 代,则另一质子信号就变为单峰。因为 H-6 与 H-8 的化学位移附近,大凡 单从 δ 值往往难以辨别, 但留意瞻仰, 可看到 H-8 尚与 H-4 存正在着 J=0.6~1. 0Hz 的长途巧合。 iii. 当 C-8 存正在-R 或-OR 基,则 H-6 与 H-8 无间位巧合,可睹 H-5 和 H-6 为一 对 d 峰(J=9.0Hz),H-5 处于较低场(δ 7.3),H-6 处于较高场(δ 6.8)。 iv. 7-O,6-R 二代替香豆素的氢谱易与 7-O,8-R 代替的相区别,前者的 H-5 和 H-8 区分为 δ~7.2 和 δ~6.7 的单峰, 尔后者, H-5 和 H-6 造成一对 d 峰。 则 (2)环上代替基 自然香豆素中环上代替侧链最常睹除甲基、乙基外,即是异戊烯基及其衍生 物,它们可直接连于芳环或经氧造成醚键。常睹的氢谱数据如下: ① Ar 一 Me:δ 2.45~2.75 Ar 一 OMe:δ 3.8~4 .4 ② 异戊烯基(3-甲基-丁-2-烯基): 2Me(不等价) δ 1.6~1.9(s),也也许因烯丙巧合,个中一个或两 个 Me 显示 J~1Hz 的裂分 =CH Ar—CH2 Ar—O—CH2 ③ δ 5 .1~5.7(t,br,J=7Hz) δ 3.3~3.8(2H,d,信誉娱乐平台J=7Hz) δ 4.3~5.0(2H,d,J=7Hz) 1, 1-二甲基烯丙基: 2Me =CH2 =CH ④ δ 1.5( 6H,s) δ 5.1(2H,m) δ ~6.25(1H,dd,J=18,10Hz) 2,3-二羟基异戊基: Me δ:1.1~1.3(s) Ha 3.3~5.0(dd) Hb、Hc 2.4~3.5(dd) (dd) ⑤ 1,2,3,-三羟基异戊基: Me δ:1.1~1.4(s) Ha 3.0~3.8(dd) Hb 5.0~5.5(1,2-threo,d,J=6.5~8.0Hz;1,2-erythro,s,br. ) (3)呋喃香豆素和吡喃香豆素 未代替的呋喃环易通过 H-2’和 H-3’的一对烯质子的 d 峰(J~2.5Hz)来 识别,大凡 H-2’的 δ 为~7.5~7.7;H-3’的 δ 为~6.7(线’ 的 d 峰常因存正在五键的长途巧合(J~1Hz)而加宽,正在线 远 程巧合;正在角型中,H-3是与 H-6 长途巧合。 吡喃环中 C-2上的两个同碳 Me 造成一个 δ~1.45 的 6H 单峰,C-3’和 C-4’上的两个烯质子呈一对 d 峰。J=10Hz,H-3’核心为 δ5.3~5.8;H-4’ 核心为 δ6.3~6.9。 (4)二氢呋喃香豆素和二氢吡喃香豆素 区别羟基异丙基二氢呋喃构造(1)和羟基二甲基二氢吡喃构造(2)是占定自然 香豆素中常会遭遇的题目。 正在构造 1 中 H-3’ 亚甲基和 H-2次甲基构成了 A2X 体系, 给出了很易决断的 2H 的 d 峰和 1H t 峰;正在二氢吡喃构造 2 中,H-4’亚甲基和 H-3’次甲基则组成 ABX 体系,外示为 2Hm 峰和 1Ht 峰。 1 和 2 中的羟基经乙酰化后(仲醇易反映),两者的次甲基质子信号都向低场 位移,对 1,H-2’位移~0.25PPm;对 2, H-3’位移可达 1. 2 ppm,可用以区别这 两种差异的羟基。其余,愚弄 DMSO 为溶剂,因为溶剂的强氢键缔合,低落了 羟基质子的调换速度,所以,2 中的仲羟基可因与 H-3’的巧合而显 d 峰,而 1 中的叔羟基则为单峰。 (5)长途巧合 5 ① J 巧合。除补骨脂内酯的 H-3’与 H-8 间以及白芷内酯的 H-3’与 H-6 间存正在长途巧合外, H-4 与 H-8 间也存正在 5J =0.4~0.8Hz 的长途巧合。 这一巧合正在 低兆周核磁共振谱中,可睹 H-4 的 d 峰高度比 H-3 的有所低落。 4 ② J 巧合。线型二氢呋喃香豆素中的 H-3’和线型二氢吡喃香豆素中的 H-4’均属苄基质子,它们均能与 H-5 存正在 4J 的长途巧合。这种 4J 长途巧合也可 被愚弄对某些香豆素的构造占定。比如,从 thamnosmin 的 H 谱中,可睹 δ 7.23 的 H-5 信号相当宽,提示存正在着某种长途巧合,当映照 H-5 去偶,δ 4.07 的 dd 峰变为 d 峰,J= 2.0 Hz,提示环氧上的两个质子处于反式,被去偶的苄基质子与 H-5 之间存正在 4J = 0.65 的长途巧合。 thamnosmin (6) NOE ① 愚弄 NOE 可阐明香豆素中某些不饱和侧链的几何异构。比如,愚弄 NOE 占定 murralongin 侧链中双键的立体构型,当映照 δ 2.42 的苄基甲基,使之 饱和,可睹正在 δ 10.24 的醛基质子信号强度加添 25%~30%,从而阐明醛基质子与 苄基甲基空间挨近,即双键的两个 Me 处于反式。其余,两个 Me 与 7 位 OMe 均无 NOE,进一步评释共扼的醛基侧链体系与香豆素环不处于共平面。 murralongin ② NOE 对苯环四代替的香豆素的构造占定格外有效。比如,愚弄 NOE 确 定枸橘内酯中 OMe 所正在职位。 当映照 δ 3.82 的 OMe 使之饱和后, 可睹吡喃酮环 上的 H-4 和吡喃环上的 H-4’ 的信号强度区分加添 9%和 13%, 评释 OMe 必挨近 H-4 和 H-4’而应位于 C-5,同时进一步阐明吡喃环为线型稠合。 枸橘内酯 2.3.3.2 13 C-NMR (1)香豆素母核的 13C-NMR 及其大凡代替反映 香豆素分子骨架共有 9 个碳原子, 均为 sp2 杂化, 13C-NMR 的化学位移正在 其 l00~160ppm 区域内, 个中 C-2 和 C-9 因受共扼或超共扼效应的影响而偏正在低场。 外 2-3 香豆素母核各碳的 δ 值(CDCL3) C δ 2 160.4 3 116.4 4 143.6 5 128.1 6 124.4 7 131.8 8 131.8 9 153.9 10 118.8 对大大批香豆素,羰基碳(C-2)的占值简直一样,都正在 160 ppm 驾御。当苯 环 H 被 OH 或 OMe 代替后,新造成的季碳信号将向低场位移约 30 ppm,而其邻 位和对位碳信号则高场位移区分为~13 和~8ppm,间位碳大凡影响较小,格外是 Me 和 COOH 代替,间位影响几可无视。以 7-羟基香豆素为例睹外 2-4: 外 2-4 7-羟基香豆素各碳的 δ 值(DMSO-d6) C δ 2 160.7 3 111.5 4 144.3 5 129.6 6 113.3 7 161.6 8 102.5 9 155.7 10 111.5 将 7-OH 香豆素的碳谱与香豆素比拟,可睹 7-OH 的邻、对和间位的△δc 基 本吻合上述的大凡次序。 (2)代替基效应的履历次序 Mikhova 等曾报道了各样单代替香豆素的代替基效应(substituent chemical shift, SCS),如香豆素分子中存正在一个以上代替基时,可按各个基的 SCS 举行加 和,如代替基之间存正在分子内的彼此用意,则尚需探究非加和性效应 (non-additivity effect,NA)。依据 NA 参数(δexp—δcal),可调剂打算所得的加和值, 从而来验证据验值。SCS 和 NA 的详细值可参阅联系文献。 (3)呋喃香豆素和吡喃香豆素的 13C-NMR 以补骨脂内酚和邪篙内酯的碳谱数据为例, 线型与角型的区别重要可睹于外 2-5 和外 2-6 中 C-6 和 C-8 的转折,据此不难加以辨别。 补骨脂内酯(线.6 3 114.7 9 152.2 4 144.2 10 115.6 5 120.0 2’ 147.0 6 125.0 3’ 106.6 7 156.6 邪篙内酯(角型吡喃香豆素): 外 2-6 C δ C δ 2 160.4 8 108.8 3 112.2 9 149.8 4 143.5 10 112.2 5 127.5 2’ 77.2 6 114.6 3’ 130.4 7 155.9 4’ 113.1 孙汉董等曾报道以补骨脂内酯的 δc 值为基数,总结了 C-5 或 C-8 单烷氧基 代替和 C-5,8 二烷氧基代替这三类衍生物的代替效应,结果可供参考。 2.3.3.3 2D-NMR 正在香豆素构造占定中的操纵 除 1D-NMR 外,2D-NMR 目前已平常被操纵于占定某些构造较庞杂的或新 颖构造的香豆素,如从中药白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)及近来从 刺异叶花椒(Zanthoxylum dimorphophyllum Hems1.var.spinifolium Rehd. Et Wils)和 云南羌活[Pleurospermum rivulorum(Diels)]平分离取得的新香豆素,其构造都 是通过 2D-NMR 来完毕的。 2D-NMR 也曾用于钻探某些香豆素立体构型的碳谱次序。 比如, 孔令义等曾 愚弄 2D-NMR 对凯林内酯酰物中 C-3’和 C-4’相对构型举行钻探,凿凿地归属 了 C-2’上两个角甲基的 δc 值,厘正了以前文献报道的数据,从而据此可推定 C-3’和 C-4’的相对构型。因为顺式凯林内酯双酰化物具有拮抗钙离子活性, 而反式无效,故确定 C-3’和 C-4’的相对构型正在外面钻探和寻找抗血汗管疾病 新药上均具有实际意旨。 2.3.4 2.3.4.1 质谱 简易香豆素 ① 香豆素母核经 EI-MS 可得一强分子离子峰,随后遗失 CO 成为苯骈呋喃 离子的基峰,所以吡喃酮环失羰基已成为公共香豆素的质谱特色。 m/z 146(76%) m/z 118(100%) m/z 90(43%) m/z 89(35%) ② 7-羟基香豆素的裂解式样根本上与香豆素母核相仿,仅众了一个失 CO 的碎片。 7-甲氧基香豆素则以分子离子峰为基峰,失 CO 的离子仍以强峰存正在,但接 着遗失 CH3 逛离基造成共轭的氧鎓离子(oxonium ion, m/z 133)可因醌式构造而稳 定化。 m/z 176(100%) m/z 148(82%) m/z 133(83%) 2.3.4.2 呋喃香豆素和吡喃香豆素 ① 呋喃香豆素中呋喃环的存正在不会转移简易香豆素的根本裂解进程,即仍 然易从吡喃酮中遗失 CO,但对甲氧基呋喃香豆素比如花椒毒内酯则最初是遗失 一个甲基逛离基造成一个共扼的氧鎓离子,随后再失 CO。 m/z 216(100%) m/z 201(22%) m/z 173(56%) ② 正在吡喃香豆素如邪篙内酯质谱中,则重要是遗失吡喃环上的一个甲基逛 离基,造成一个牢固的苯骈吡喃鎓离子(benzopyrylium ion),并大凡成为基峰。 m/z 228(15%) m/z 213(100%) m/z 185(19%) 2.3.4.3 二氢呋喃香豆素和二氢吡喃香豆素 ① 二氢呋喃香豆素以 columbianetin 为例。分子离子最初通过一个氢原子的 重排遗失二氢呋喃环上的羟基化侧链即丙酮分子而得碎片离子 m/z 188,然后再 遗失一个氢原子成为高度牢固的 m/z 187 的基峰离子。开裂所得的 m/z 为 59 的 丙酮质子化离子也可动作此类香豆素的特色。 m/z 246(50%) m/z 188(85%) m/z 187(100%) ② 二氢吡喃香豆素以 lomatin 为例。 二氢吡喃环的开裂可最初遗失两个甲基 和环上两个碳原子并迁徙两个氢原子后,取得 m/z 176 的基峰离子,然后再失一 个氢原子而成牢固的 m lz 175 离子,此离子也可从分子离子直接造成。 m/z 246(35%) m/z 176(100%) m/z 175(68%) 香豆素的代谢与效用 3. 香豆素的代谢与效用 香豆素的招揽和代谢 3.1 香豆素的招揽和代谢 药物的体内进程包含招揽、漫衍、代谢、渗透等方面,个中招揽和代谢是药 物体内进程中两个紧急的举措。招揽是药物发作体内活性的先决条目,是一切体 内进程的源流和出发点;药物正在体内的代谢无处不正在,其活性和毒性往往与代谢产 物亲昵联系。 外洋几十年来的药物钻探与拓荒实习阐明了招揽和代谢正在药物觉察 中的紧急性。 逛离香豆素类化合物具有较大的疏水性, 能够通过被动扩散透过生物膜而易 于正在肠道招揽;而其苷类化合物因为接有糖基,亲水性较强,故不易被招揽。香 豆素化合物的代谢途径重要包含 7-羟化、 内酯环开环转化天生 C6-C3 型化合物和 “3-羟化”等,且产生羟化反映后因为羟基的存正在,易于和葡萄糖醛酸和硫酸结 合而排出体外。 可睹香豆素类化合物因为其母体构造中氧原沂因为耦合双键的作 用而具有较强的反映性,以及各代替基所接的官能团差异,导致此类化合物的代 谢途径也许差异。 3.1.1 3.1.1.1 香豆素类化合物的招揽特色 逛离香豆素化合物的招揽 肠道特别是小肠是绝大大批药物招揽的地点。 逛离香豆素类化合物具有较大 的疏水性,能够通过被动扩散透过生物膜而正在肠道招揽。 3.1.1.2 香豆素苷化合物的招揽 香豆素苷类化合物因为接有糖基,亲水性较强,故不易被招揽。杨秀伟等采 用 Caco-2 细胞模子钻探了众个香豆素苷因素的招揽特色。紫花前胡苷、前胡苷 V、羌活苷和佛手酚-O-β-D-葡萄糖苷正在肯定浓度限度的转运速度与浓度呈正相 合, 跨膜转运式样均以被动扩散为主, app 与正在 Caco-2 细胞模子上呈难招揽的阳 P 性比较药阿替洛尔的同等,均属难招揽类化合物,猜想也许与化合物的极性和分 少巨细联系。 3.1.2 自然香豆素类化合物的代谢特色 3.1.2.1 香豆素的代谢 口服后,香豆素正在胃肠道中很速被招揽并正在体内漫衍。香豆素正在各种物种 体内都能被平常的代谢,少许以原形渗透。香豆素代谢时,C-3,-4,-5,-6, -7 和-8 易被羟化天生相应的羟基香豆素,通过开酯环天生各样代谢产品(包含 o-HPA, o-HPE, o-HPAA 和 o-HPLA), 还可反映天生 6, d H C, o-CA, 7o-HPPA 等众种代谢产品(如图 1) 。香豆素的代谢途径重要包含 7-羟化、内酯环开环, 也许还存正在“3-羟化”途径。3, 4-环氧化物是一个中央产品,遇水很速降解(半 衰期近 4 s),开释 CO2 造成 o-HPA(一种大鼠和小鼠肝微体的重要代谢产品)。 图 1 香豆素代谢途径和代谢产品 3.1.2.2 其他香豆素类化合物的代谢 于治邦等钻探了大鼠单剂量灌胃给药 6,7-二甲氧基香豆素后各生物样品中 重要代谢产品。大鼠口服 6,7-二甲氧基香豆素后,正在胆汁中存正在 2 个重要代谢 产品(M1 和 M2),正在血样和尿样中则以 M1 为主,而正在粪样中未检出,M1 和 M2 的含量占生物样品中代谢物总量的 80%以上。猜想 6,7-二甲氧基香豆素正在 大鼠体内的 2 个重要代谢产品(M1 和 M2)为 6,7-二甲氧基香豆素经水解脱甲基 天生的羟基化合物,均以硫酸酯集合物外面存正在,且互为同分异构体。 Yuan 等钻探了香豆素化合物甲氧基欧芹素肝微粒中的代谢情状,采用 LC-MS-MS 占定了 5 种代谢产品,其一是产生了去甲基化后天生的代谢产品去 甲基甲氧基欧芹素(desmethylosdzol); 其他是产生脱氢反映后天生的代谢产品去 氢甲氧基欧芹素(dehydro-osthol),共 4 种顺反异构体,由此评释了甲氧基欧芹 素生物利费用低的因为重要是由细胞色素 P450 酶系惹起的迅速 I 相代谢导致。 Yoo 等钻探了当归中前胡醇当归酰酯( decursino1ange late)正在人肝粒体中的代谢 反映,前胡醇当归酰酯产生氧化用意天生二氢二醇的代谢物,因为 CY P2A6 的 影响,中央也许会发作环氧化物;其余还和 GSH 产生集合反映。 K leiner 等通过钻探觉察橙皮油素(auraptene, AUR ), 乙氧基香显素(ethox ycoumarin,ETC ),环氧橙皮油素(epoxyauraptene,EPO)等香豆素类化合物经 大鼠 S9 孵育后都能够转化为 7-羟基香豆素, 进而进一步天生 3,7-羟基香豆素和 6,7-二羟基香豆素(图 2)。正在大鼠血浆和尿液中列入葡萄糖醛酸迁徙酶和硫酸 迁徙酶后,给药 ETC 后的生物样品中 7-羟基香豆素的含量明显高于 AUR,提 示 AUR 正在体内的存留功夫擅长 ETC, 其因为也许是 AUR 含有牛儿氧基 (gerany bxyl)侧链。 图2 AUR, ETC, EPO 几种香豆素类化合物的代谢反映 当归中的香豆素因素 8-甲氧基补骨脂内酯服用后正在体内简直统统被代谢, 可经脱甲基天生代谢物 8-羟基补骨脂内酯、呋喃环开环造成羧酸 6-(羧甲基)-7 羟基-8-甲氧基香豆素及羟化代谢物 5-羟基-8-甲氧基补骨脂内酯, 钻探还觉察生 成的代谢产品均具有活性。秦皮中增进尿酸渗透的香豆素衍生物秦皮苷进程体 内代谢后,正在大鼠尿液中觉察 5 个代谢产品,区分是秦皮亭-7-O 硫酸酯、秦皮 亭-7-O-β-葡糖苷酸、秦皮亭、6,7, 8-三羟基香豆素和秦皮素定。因为肠内细菌 的用意,秦皮苷被水解成秦皮亭,进程代谢后脱甲基造成 6,7,8-羟基香豆素。 正在肝脏,秦皮亭通过儿茶酚邻位甲基迁徙酶而被甲基化。 3.1.2.3 香豆素代谢与酶的诱导 钻探评释,香豆素的代谢反映重要是通过 CYPl, CYP2 和 CYP3 等 P450 同 工酶的诱导用意而产生。刘志锋通过钻探觉察补骨脂素、异补骨脂素、欧前胡素 及异欧前胡素 4 种香豆素化合物正在高浓度时均外示出对 CYP2A6 的胁制用意, 同时欧前胡素和异欧前胡素还对 CYP1A2 和 CYP2E 1 外示出遍及而猛烈的胁制 用意。香豆素是 CYP2A 6 特异性的底物,能被 CYP2A6 代谢为 7-羟基香豆素; 因为含有羟基,易正在 GSH 酶、葡萄糖醛酸迁徙酶和硫酸迁徙酶的用意下产生结 合反映,导致极性变大,较易排出体外。直到现今都不断用代谢香豆素的才气将 CYP2A 6 活性分为强代谢个人或者弱代谢个人,用来评估个人间 CYP2A 6 活性 的差别。 香豆素心理活性 3.2 香豆素心理活性 香豆素不单种别众,况且具有众方面的心理活性,不少具有药理用意,但有 的却具有毒性。 3.2.1 抗菌用意 不少香豆素具有抗菌活性,如七叶内酯及其苷、来自链霉菌代谢物的重生霉 素( novobiocin)、具有抗菌活性的色原酮香豆素 frutinone A,以及近来从蕨类植 物 Cyclosorus interruptus 平分离取得的含亚乙二氧基(ethylenedioxy)的新香豆 素 interrptin G 等。 3.2.2 肝脏毒性 黄曲霉素具有对肝脏的高毒性,个中黄曲霉素 B1 和 G1 为重要因素,但以 AfB1 毒性最高。需要的构造是呋喃环上的双键和不饱和内酯环。这种毒性随双 键饱和而低落,高温加热可因内酯环开裂而便毒性大一面被伤害。 3.2.3 光敏用意 光敏用意重要来自呋喃香豆素,光敏所致生物进程包含致突变、病毒和微 生物的灭活、皮肤红斑、致肿瘤和酶的失活等。正在肯定剂量下,呋喃香豆素可用 于疗养某些皮肤病如牛皮癣和覃样霉菌病。愚弄盐水虾(brine shrimp)曾筛选了 数种己知香豆素的光毒性用意,如几种常睹的线型呋喃香豆素的光毒活性步骤 为:补骨脂内酯香柑内酯花椒毒内酯。 3.2.4 抗凝血用意 双香豆素(dicoumarol)的抗凝血用意早正在 20 世纪初叶就已觉察,现已知其活 性一定构造是一个无缺的 4-羟基香豆素带有 C-3 代替的碳链。 3-和 4-苯基香豆素 大凡也具有弱的抗凝活性,个中以海棠果内酯活性最明显。 3.2.5 扩冠用意 具有血管扩张用意的凯林内酯酰化物的协同特征是 C-3和 C-4为顺式构型, 这也许是其扩冠的活性一定构造。 近年进一步证据从白花前胡根平分得的白花前 胡丙素( praeruptorin C)能够低落心脏对氧的需求,这也许即是前胡正在临床上能抗 心绞痛的一个用意机制。 3.2.6 抗 HIV 用意 ( + )-calanolide A 是胡桐内酯类中抗 HIV-1 活性最强者,因为它只遴选性地 胁制 HIV-1-RT,这一特征使之也许成为新的具有潜正在药用用意的一类非核苷的 HIV-RT 胁制剂, 构效合联钻探评释 C-10 和 C-11 的两个甲基处于 trans 及 12β-OH 是活性的紧急基本。 3.2.7 i-NOS 胁制活性 对诱导型 NO 合成酶(i-NOS)的胁制是近年觉察某些香豆素的新活性,现已 知东茛菪内酯能剂量依赖地胁制 i –NOS mRNA 和 i -NOS 卵白质的外达。 从苦枥 地蜡树(Fraxinus rhynchophylla)根中也找到东茛菪内酯动作胁制 NO 合成的活性 因素。对 Angelica 属植物中的 17 种呋喃香豆素胁制 NO 合成的药理筛选,觉察 角型具活性的大凡众于线-OMe 的存正在好似是加强活性所一定。 3.2.8 雌激素样活性 从上等植物中寻找非甾体的植物雌激素近年已获得不少希望。 近来报道从黄 连木平分得的 4-芳基二氢香豆素 3-3”二聚体是第一个双香豆素被阐明具有雌激 素样活性。体外试验评释该双香豆素对雌激素受体的集合能竞赛性抗拒雌[3H]雌 二醇,并阐明具有雌激素胀吹剂的活性,可睹双-4-芳基香豆素有也许成为一种 新类型的植物雌激素。 4. 香豆素钻探举例 4.1 云南羌活中新的补骨脂内醋单糖苷 云南羌活为伞形科植物心叶棱子芹的干燥根,主产于云南丽江、鹤庆等地并 个中新化合物 IV 正在该省一面地域以商品羌活人药。 从平分离取得 4 个苷类因素, 的差别和占定如下: (1)提取差别 生药 10kg 粗粉,以 95% EtOH 室温渗漉,提取物经石油醚脱脂和 EtOAc 萃 取后,再用水饱和的正丁醇萃取,得提取物 260g,经屡屡硅胶及十八碳硅胶柱 色谱,递次差别。从中取得化合物 IV。 (2)构造占定 IV 为浅黄色粉末状结晶,熔点 290℃ ( dec. ),紫外光下显黄色黑点,IR KBr ( cm - 1 ) : 3405 (羟基),1700(C=0},1634、 1598(芳环)、 1148、 1130、 1095、 1061、 1045(苷类 C-O) 。EI-MS m/z (苷元),HRFABMS m/z:[M+H]+381.0839 (C17H17O10, 打算值 381 .0822 )。 1H-NMR(DMSO-d6)δ: (1H,d,J=9.8Hz,H-5) 8.50 、 6.35(1H,d,J=9.8Hz,H-6)、8.01(1H,d,J=2.3Hz,H-2) 、7.32(1H,d,J=2.3Hz,H-3) 、显 示 4,9 位二代替线型呋喃香豆素特色,正在 δ10.29(1H, s)有一酚羟基峰,正在 δ4.70(1H,d,J=7 . 8 Hz, g1-H)有 β-D-糖苷 1 位异头质子信号,同时正在氢谱中显示一 系列糖碳上的质子和羟基峰。 13C-NMR 正在 (DMSO-d6) 中的 δ105.0(d, gl-C),77.1(d, g5-C) 、73.7(d, g2-C) 、69、6(d, g4-C) 、60.8(t, g6-C)进一步评释为β-吡喃葡萄 糖苷,从而推定该化合物为补骨脂内酯的 4, 9-二羟基化合物的单糖苷。因为其 NOESY 及 ROESY 谱显示糖苷的 1 位质子(δ 4.70)与呋喃环的β位 H-3 质子(δ 7.32) 间存正在 NOE ,正在 HMBC 谱中,此 g1-H 与 C-4 联系,故推定葡萄糖是与 4 位羟基 成苷,确定其构造为 9-hydroxy-4-O-β-D-glu-copyranosylpsoralen。全数 NMR 信 号由 1H-1H COSY ,1H-13C COSY 及 HMBC 指定,HMBC 数据列于外 4-1 所示。 外 4-1 化合物 IV 的 HMBC 数据 H(δ) 6(6.35) 5(8.50) 3(7.32) 化合物 IV 联系 C(δ) 7(159.8) ,4a(108.8) 7(159.8) ,4a(108.8) ,4(138.5) 4(138.5) ,3a(117.3) ,9a(146.2) 4(138.5) 9a(146.2) ,9(126.6) ,8a(139.1) g1(4.07) OH(10.29) 4.2 瑞香狼毒的新双香豆素 瑞香科(Thymelaeaceae)植物瑞香狼毒(Stllera chamaejasme L.)其根用做中药, 临床众用以疗养疥癣、顽固性皮肤溃疡,恶性肿瘤,慢性支气管炎和结核病等。 从其根的乙醇浸膏的石油醚和部位平分离取得 13 个化合物,包含众种香豆 素,个中一个新的双香豆素(1),命名为 Bicoumastechamin 的差别和构造占定如 下: (1)提取差别 植物的干燥根(20kg)破裂后,用 95%EtOH 提取,一面提取液经浓缩后,接踵 用石油醚和举行分拨萃取,得石油醚提取物(830g)和提取物(1750g)。 提取物经硅胶柱屡屡色谱,用己烷和丙酮搀和物举行极性递增梯度洗脱,收 集己烷-丙酮(1:2)流分,蒸去溶剂后的水不溶部位进一步以 RP-8 柱色谱差别, 40%EtOH 洗脱,得 1(9 mg)。 (2)构造占定 1 为 黄 色 正 方 形 结 晶 , 熔 点 264~255 ℃ , 分 子 式 为 C19-H12-O6 (HRMS,m/z:[M]+336.0612),13C-NMR(DMSO-d6)显示 19 个碳信号。有两对样板的 H-3 和 H-4 信号, 一对为 δ 6.24(1H, d, J=9.7Hz, H-4)和 7.93(1H, d, J=9.7Hz, H-4) 评释分子由两个 C-3 和 C-4 未被代替的香豆素一面构成, 吻合从分子式算得的不 饱和数 14。其余,两个联系的质子:δ 7.75(1H, d, J=8.7Hz,H-5)和 7.18(1H, d, J=8.8Hz,H-6) ,两个单峰信号:δ 6.89(1H, s,H-8’ )和 7.46(1H, s,H-6’, ) 连同两一面香豆素的联络职位均可由 NOESY 测验定夺。 正在 NOESY 谱中, 可睹 H-4 (δ7.93)和 H-5 (δ7.46)H-8 、 (δ6.89) OH 和 (δ10.62) 、 H-4(δ8.04)和 H-5(δ7.75)以及 H-6(δ7.18)和 7-OMe(δ3.79)这几对信号 之间的 NOE 效应。据此,评释两个香豆素一面是经 C-8 与 C-6’相连。1 的构造 可由 EI-MS 裂解碎片进一步加以确证。


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