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香豆素

  香豆素类化合物说课资料_理化生_高中培育_培育专区。精品文档 《自然产品化学》 课程功课 标题:香豆素类化合物 要害词:香豆素 构造 本质 制备 罗致代谢 利用 食物学院 2011 级商酌生 农产物加工与蕴藏专业 精品文档 精品文档 香豆素类化合物

  精品文档 《自然产品化学》 课程功课 标题:香豆素类化合物 要害词:香豆素 构造 本质 制备 罗致代谢 利用 食物学院 2011 级商酌生 农产物加工与蕴藏专业 精品文档 精品文档 香豆素类化合物 1. 概述 1.1 香豆素商酌概略 香豆素(cornn arin)是具有苯骈 a-吡喃酮母核的一类自然化合物的总称, 正在构造上能够看作是顺邻羟基桂皮酸失水而成的内酯。其具有芳甜香气的自然产 物,是药用植物的厉重活性因素之一。正在构造上应与异香豆素类(isacoumarin) 相分别,异香豆素分子中虽也有苯并吡喃酮构造,但它可看做是邻羧基苯乙烯醇 所成的酯。如下分子构造图所示: 顺式邻羟基桂皮酸 香豆素 异香豆素 香豆素类化合物能够逛离态或成苷步地普及的存正在于植物界中,唯有少数来 自于动物和微生物,个中以双子叶植物中的伞形科(Umbelliferae),芸香科 (Rutaceae)和桑科(Moraceae)含量最众,其他正在豆科(Leguminosae)、木犀科 (Oleaeeae)、茄科(Solanaceae)、菊科(Compositae)和兰科(Orchidaeeae)中也 较众。商酌证实,香豆素类化合物具有光鲜的药理活性,如抗 HIV、抗癌、对心 血管的影响、抗炎及滑润肌浮松、信誉娱乐平台抗凝血等。, 近年来,跟着摩登色谱和波潜技能的利用和繁荣,展现了不少新的构造类型, 如 色 原 酮 香 豆 素 ( chromonacoumarin) , 倍 半 萜 类 香 豆 素 (sesquiterpenyl coumarin),以及 prenyl-furocoumarin 型倍半萜衍生物等。别的,也展现某些 罕睹的构造,如香豆素的硫酸酯、无含氧代替如 3, 4, 7-三甲基香豆素和四氧 代替的香豆素。正在香豆素的众聚体上,尚展现搀杂型二聚体,如由香豆素与吖啶 酮、喹诺酮或萘醌等构成的二聚体。 正在判袂和审定措施上,不少新本事、新技能近年也被利用。比如,超临界流 体被用于提取;众种制备型加压(低、中、高)和减压色潜被利用于判袂;毛细管 精品文档 精品文档 电泳利用于领会;正在构造审定上,2D-NMR 被广泛采用及负离子质谱的行使等。 正在合成上,近年也报道了不少更简明,得率更高的本事,包含某些一步合 成法。 正在生物活性上,近年也博得了不少希望,如判袂取得一系列能抑止 HIV-1 逆转录酶的胡桐内酯类(calanolide),能明显扩张血管的凯林内酯(khellactone) 类化合物,近来又展现某些香豆素能抑止 NO 合成和具有植物雌激素活性等。不 少香豆素类的构效干系也被进一步商酌。 1.2 香豆素构造类型 香豆素最早由 Vogel 于 1820 年报道从圭亚那的零陵香豆(tonka bean) ,即 黄香草木犀(Melilotus officinalis)中取得,香豆素名称就开端于零陵香豆 的加勒比词“coumarou”。 香豆素凡是可分为四大类:简略香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香 豆素类。 1.2.1 简略香豆素类 简略香豆素类是指只正在苯环上有代替基的香豆素,已知绝大一面的香豆素正在 C-7 都 有 含 氧官 能 团存 正在 , 仅 少数 例 外 ,故 7- 羟 基 香豆 素 即伞 形 花 内 酯 (umbelliferone)能够为是香豆素类的母体。 香 豆 素 母 体 正在 植 物 体 内 可 来 自 苯 丙 氨 酸 ( phenylalanine ) 或 酪 氨 酸 (tyrosinc),伞形花内酯的能够生源途径之一可默示如下: 伞形花内酯中苯环的 C-5、C-6、C-8 位都能够有含氧基团代替,常睹的为羟 基、甲氧基、亚甲二氧基、异戊烯氧基等,并可分为一氧、二氧、三氧、四氧取 精品文档 精品文档 代物。异戊烯基除接正在氧上外,也可直接连正在碳上。 常睹的简略香豆素罗列如下: (1) 一氧代替: 伞形花内酯(umbelliferone) 赫尼亚林(herniarin) 黄芋苷(skimmin) R基 H Me glu (2) 二氧代替: 5,7-二-O: 白柠檬素(limettin) R1 R2 H H 九里香内酯(coumarrayin) H 当归内酯(angelicone) H 6,7-二-O: 7,8-二-O: 七叶内酯(esculentin) 东茛菪内酯(scopoletin) 东茛菪苷(scopolin) 滨蒿内酯(scoparone) R1 R2 H H Me H Me β-glu Me Me R 瑞香内酯(daphnetin) H Hydranngetin Me 1.2.2 呋喃香豆素类 正在 7-羟基香豆素的 6 位或 8 位有异戊烯基时,易与邻位酚羟基环合变成呋喃 环或吡喃环,前者为呋喃香豆素类(furancocoumarin),后者为吡喃香豆素类 (pyarnocoumarin),每类中因成环后与母体稠合的地点区别,又可再分成两种, 精品文档 精品文档 如该环处于与香豆素母体同平素线上,称为线型(linear);如环处于香豆素母体的 折角线上,称之为角型(angular)。 1.2.2.1 6,7-呋喃骈香豆素类 补骨脂内酯是 6,7-呋喃骈香豆素即线型呋喃香豆素类的代外,故该类又称补 骨脂内酯型香豆素。 正在线型呋喃香豆素中的含氧基或异戊烯氧基常位于 C-5 和 C-8 位。比如: R1 R2 补骨脂内酯(psoralen) 花椒毒酚(xanthotoxol) 香柑内酯(bergapten) 花椒毒内酯(xanthotoxin) 异茴芹内酯(isopimpinellin) H H OMe H OMe H OH H OMe OMe 欧前胡内酯(imperatorin) H 异欧前胡内酯(isoimperatorin) H 线型呋喃香豆素也能够未降解的二氢呋喃香豆素步地存正在。 1.2.2.2 7,8-呋喃骈香豆素类 白芷内酯一名异补骨脂内酯(isopsoralen)是角型的 7,8-呋喃骈香豆素类 的代外,故该类又称异补骨脂内酯香豆素。角型呋喃香豆素中的含氧基或异戊烯 氧基常位于 C-5 和 C-6 位。 比如: R1 R2 白芷内酯(angelicin) 6-羟基白芷内酯(heratonol) 6-甲氧基白芷内酯(sphondin) 异香柑内酯(isobergapten) 茴芹内酯(pimpinellin) H H H OMe OMe H OH OMe H OMe 角型呋喃香豆素同样也能够未降解的二氢呋喃香豆素存正在。 1.2.3 吡喃香豆素类 吡喃香豆素也有线-吡喃骈香豆 素。别的,也有少数正在 5,6 位变成吡喃环或同时正在 5,7 位和 7,8 位存正在两个吡喃 环,变成双吡喃骈香豆素。 精品文档 精品文档 1.2.3.1 6,7-吡喃骈香豆素类 6,7-吡喃骈香豆素类以花椒内酯为代外,常睹的化合物是正在花椒内酯的 C-5, C-8 上连有含氧基或异戊烯基。比如: 花椒内酯(xanthyetin) 美花椒内酯(xanthoxyletin) 鲁望菊内酯(luvangetin) R1 H OMe H R2 H OH OMe 枸橘内酯(poncitrin) OMe 近年展现另一类吡喃香豆素,属五环含萜构造,以 bruceol 为代外。 1.2.3.2 7,8-吡喃骈香豆素类 7,8-骈香豆素类以邪蒿内酯为代外,含氧基常睹连于 C-5 或 C-6 上,比如: R1 邪蒿内酯(seselin) H 5-羟基邪蒿内酯(5-hydroxyseselin) OH 去甲布拉易林(norbraylin) H 5-甲氧基邪蒿内酯(5-methoxyseselin) OMe 布拉易林(braylin) H R2 H H OH H OMe 近年曩昔胡属植物根平分离取得一系列角型二氢吡喃骈香豆素化合物,它们 为凯林内酯(khellactone)的一酰化或二酰化衍生物,个中有的具有明显的冠状 动脉扩张功用。 1.2.4 其他香豆素类 这是一类 α-吡喃酮环的 C-3 , C-4 位上有代替基的香豆素,以及香豆素的二 聚体等。 1.2.4.1 3-或 4-苯代衍生物 除 3-苯代和 4-苯代外,也有以 3,4-苯骈的构造存正在。比如: 异甘草香豆素 (isoglycycoumarin) 精品文档 胀果香豆素甲 (inflacoumarin A) autumnariniol 精品文档 1.2.4.2 4-氧代衍生物 4-氧代香豆素常以-OH 或-OMe 代替存正在,4-氧代也可与 3-苯代同时存正在于 构造中。4-羟基和 3-苯代两者尚能组成一类称为香豆草醚类(coumestan)化合 物,如近来我邦粹者张金生等从中药旱莲草平分离取得一系列蟛蜞菊内酯 ( wedelolactone)衍生物,个中包含新化合物异去甲蟛蜞菊内酯。 蟛蜞菊内酯( wedelolactone) R=CH3 去甲蟛蜞菊内酯( demethywedelolactone) R=H 异去甲蟛蜞菊内酯 (isodemethywedelolactone) 再造霉素(novobiocin)则是 4,7-二羟基香豆素的含 N 糖苷,为链霉菌的代 谢产品,用作抗菌素。 4-OH 尚可与 3 位的异戊二烯单元链变成一类新的 prenyl-furocoumarin 型倍 半萜衍生物,如近来从众伞阿魏平分离取得众种此类化合物。4-OH 也可正在 3,4 位组成一类色原酮香豆素,如存正在于远志属植物 Polygala fruticosa 中的 fruitnone A。 Poiygala-fruticosa type sesquiterpenoid derivative fruitnone A 1.2.4.3 胡桐内酯类 胡桐内酯类(calanolide)是近年从藤黄科(Guttiferae)胡桐属(Calophyllum L.)植 物平分离取得的一类香豆素,这是一类新的非核苷型 HIV-I 逆转录酶抑止剂。其 根本构造为 4-烷基(甲基或丙基)或苯基代替的双吡喃骈香豆素,胡桐属中这类 精品文档 精品文档 香豆素可分为三品种型,即偕二甲基可正在 C 环(如 calanolide A) ,或正在 D 环(如 pseudocordatolide C) , 或 D 环 未成环(如 callophylloide)。分自 Calophyllum lanigerum var.austrocoriaceum 的(+)-calanolide A 是该类活性构造的代外物。 (+)-calanolide A (+)-pseudocordatolide C 海棠果内酯 Callophylloide 1.2.4.4 二聚体类 Dicoumarol 是早正在 1914 年就被展现具抗血小板结合活性的双香豆素,其后 不少新二聚体接踵被展现。既有简略香豆素之间相连,也有吡喃香豆素之间以线 一线型或线一角型相连。连绵体例既能够是直接相连,也能够是通过氧、亚甲基 或某一构造单元相连。连绵的地点也不尽相似,但较众的是一个香豆素的 C-8 与另一香豆素的 C-3,C-5,C-6,C-8 直接相连,也有如 dicoumarol 以 C-3—CH2 —C-3,步地连绵。 dicoumarol 1.3 香豆素理化本质 逛离香豆素经常为结晶固体,具清香气息,有肯定熔点,能随水蒸气挥发或 升华。香豆素不溶或难溶于水,但可溶于石油醚、苯、、氯仿或乙醇等溶剂 中。 1.3.1 荧光 荧光是香豆素的一个特有物理本质,正在紫外光下,常显蓝色荧光。通过荧光 人们很易辨认出它们的存正在。当 C-7 位引入羟基后,可使荧光巩固,尽管正在可睹 光下,也能窥察到荧光。凡是羟基香豆素遇碱后,荧光会加紧,有的可使荧光变 色,7-羟基香豆素加碱后,荧光可从蓝色变绿色。凡是非经基代替基或羚基醚化 后,可使荧光削弱,并转为紫色,呋喃香豆素的荧光较弱,且正在苯环上具有两个 精品文档 精品文档 烷氧基代替的呋喃香豆素本身带有黄色,正在紫外光下可变为褐色。 1.3.2 与碱反响 1.3.2.1 内酯环的开裂 香豆素用热稀碱液管理,其内酯环可平缓水解开裂,成为顺邻羟基桂皮酸盐 而溶化成黄色溶液。如再酸化,天生的逛离顺邻羟基桂皮酸极担心静,可闭环重 新内酯化,取得正本的香豆素。若香豆素持久间安插正在碱液中,则顺式盐可转化 为反式盐,此时再酸化,就不再内酯化而可得安静的反邻羟基桂皮酸。 香豆素的内酯开环反响可用来与其他植物因素的判袂,先使香豆素正在碱液中 开环溶化,然后用提取除去其他因素后,再酸化使香豆素重出。 香豆素的 C-8 侧链的得当地点上如有羧基、环氧、双键等基团,就会制止内 酯环的复兴,从而取得的是邻羟基桂皮酸的衍生物,据此曾被用于构造商酌。 1.3.2.2 侧链酯基水解 处正在苄基碳上的香豆素侧链酯基极担心静,易被碱水解。 比如,(+)-cis-凯林内酯二元酯,其 C-3,C-4为顺式构造,碱水解时,处于 苄基的 4,-酯基经水解后,可天生顺式和反式两种异构化的醇,而 C-3-酯基正在稀 碱条款下可保存。这一反响对审定凯林内酯类香豆素的构型极为有效。 1.3.3 与酸反响 香豆素受酸功用,可举办众种反响,包含醚键开裂、环化、烯键水化、羟基 脱水、环氧开裂、酯基消去等。 1.3.3.1 烯丙基醚的开裂 不少香豆素常含有异戊烯基(prenyl) 或法呢基(farnesyl)等成醚构造,个中 均存正在烯丙基醚一面,当正在温和的酸性条款下,短时微热,就能水解成酚羟基。 1.3.3.2 烯键水化 精品文档 精品文档 正在酸催化下,香豆素分子侧链中的双键可被水化,导入羟基。比如,高毒性 的黄曲霉素 B1 经酸催化加水可天生低毒性的黄曲霉素 B2,这一反响提示酸管理 有能够是被污染食物去毒的一种本事。 2. 香豆素的天生与审定 2.1 植物资源中香豆素的提取与纯化 2.1.1 提取 石油醚对大家半含氧香豆素的溶化性并欠好,但可用以除去其他脂溶性成 分,对今后的管理极度有效。 虽可溶化众半香豆素,但能溶出其他脂溶性因素也众,格外当用叶为原 料时,则常与叶绿素、蜡质等混溶正在沿途。W . Steck 和 B. K.Bailey 曾报道一个 除去叶绿素等脂溶性因素的有用本事。比如,圆当归的奇怪叶子中含有浩瀚呋喃 香豆素,它们常与叶绿素等混溶于沸甲醇中,此时,可将其滤液调度成 60%甲醇 水溶液,用正己烷洗涤两次以除去叶绿素和其他脂溶性物质。正己烷洗液可用 60%甲醇水液反萃取一次,并入所要的甲醇液中。浓缩甲醇水溶液,然后用 萃取,即可接收得香豆素。 也有正在开首时不先除去脂类和蜡,而是将含香豆素的植物原料用丙酮提取, 提取液浓缩至原体积的 1/3,过滤除去析出的焦油,丙酮蒸于后,残渣溶于氯仿 上柱判袂,此时可先用己烷洗脱以除去脂类和蜡。 2.1.2 判袂纯化 香豆素的判袂纯化本事,可分为两大类:一类是经典法;另一类是目前常用 的色谱法。 2.1.2.1 经典判袂法 (1) 内酯判袂 精品文档 精品文档 内酯判袂(lacton separation)是早期判袂香豆素的一个常用本事。通过香豆素 的内酯环正在碱性条款下可能水解开环,酸化后又能闭环的特色而与其他因素分 开。 此法简略易行,错误是某些构造的香豆素可制止内酯环的复兴或闭环时会发 生异构化。 (2)分步结晶 分步结晶(fractional crystallizartion)是早期曾被普及利用的判袂措施。可零丁 行使也可联络分步重淀(fractional precipitation)举办。因为大家氧代香豆素正在石油 醚中的低溶化度,所以正在香豆素的萃取液中,逐渐加人石油醚,可使区别溶 解度的香豆素分步重出。 (3)真空升华和水蒸气蒸馏 对待耐热安静的香豆素,高真空升华是一种简明的纯化本事,但需戒备加热 有能够会诱导分子重排或降解。比如,受热可导致某些香豆素分子中的异戊烯氧 基长链落空而变成酚羟基。水蒸气蒸馏也曾被用来判袂某些相对担心静易判辨的 酚性香豆素。比如,花椒内酯即是操纵水蒸气蒸馏与其他香豆素成隔离离。 2.1.2.2 色谱判袂法 色谱是目前利用于香豆素的一种最广泛而有用的判袂和纯化措施,个中以柱 色谱和薄层色谱用得最众,经常几种色谱措施的配合或屡屡行使,往往能博得分 离和纯化的较好后果。 (1)吸附剂的采取 因为香豆素构造易变,故对柱色谱的几种常用吸附剂应有所采取。 ① 碱性氧化铝常会使香豆素分子发作降解,故务必慎用。凡是酸洗过氧化 铝和中性氧化铝判袂后果较好,但酸性氧化铝对羟基香豆素吸附力很强,有时难 以洗脱。 ② 硅胶是目前行使最广泛的吸附剂,常用的搀杂洗脱剂有己烷一、己 烷—EtOAc、石油醚— EtOAc、石油醚—Me2CO 等。近年不少新化合物都是利 用硅胶柱色谱为主判袂取得。应戒备硅胶的酸性可使某些具有邻二醇基侧链的香 豆素爆发频哪醇—频哪酮(pinacol- pinacolone)重排,从而变成次坐褥物。 ③ 其他用于柱色谱吸附剂尚有聚酰胺、活性炭、十八烷化硅胶、Sephadex LH-20 及大孔树脂等。它们也常与硅胶柱配合行使,Sephadex LH-20 行动分子排 阻色谱,常用于最终产品的纯化。比如,两者原难以判袂的蟛蜞菊内酯和去甲蟛 精品文档 精品文档 蜞菊内醋即操纵 Sephadex LH-20 才判袂胜利。 (2)区别色谱本事的配合行使 近年行使区别压力下的制备性液相色谱如 flash 色谱,LPLC、MPLC 和 HPLC 等对构造邻近的香豆素的判袂和纯化起了很大功用。领会型 HPLC 是展现微量香 豆素的一个极为有用的措施。别的,近年繁荣的毛细管电泳法也已用于香豆素的 领会。 减压液相色谱(VLC)常用于植物粗提物的初阶判袂。比如,从芸香属植物 Eriostemon myoporoides 平分离取得 7 个新的倍半萜型香豆素即是先经硅胶 VLC 粗分然后再经离心 P- TLC 细分而得。 香豆素的薄层色谱(TLC)打开剂常用的有 EtOAc-己烷,EtOAc-CHCl3 等,其 黑点可正在 UV 下窥察荧光。P-TLC 常用于对己烷一面判袂的香豆素做进一步判袂。 CTLC 和 OPLC 正在香豆素判袂中,既能够其为主,也可配合其他色谱行使。 2.2 人工化学合成香豆素 合成香豆素的要害程序是变成吡喃酮环。本事上能够先制备好所需代替基的 酚再组成吡喃酮环,也能够先制成香豆素母核,然晚生一步化装。 2.2.1 简略香豆素的合成 吡喃酮环的经典合成反响厉重有 Perkin 反响和 Pechmann 缩合反响。Perkin 反响由邻羟基苯甲醛与乙酐和乙酸钠正在 180℃下加热,可天生吡喃酮环而得香豆 素母核。此法的错误是得率很低。 Pechmann 反响则避免采用邻经基苯甲醛为原料,如 7-羟基香豆素可由间苯 二酚与苹果酸经硫酸正在 120℃加热而得。此法错误是不少酚类不起这一反响,呋 喃香豆素类也不行用此法制取,由于呋喃环对酸过于敏锐。 近年来,已报道了不少矫正简略香豆素的合本钱事来升高坐褥率,如 Ishii 等将 4-甲氧基水杨醛与 H3P+-CH2-CO-OC2H5 正在氩气下于二乙基苯胺中回流加热 15 min,即可得产率高达 95.2%的 7-甲氧基香豆素。如用水杨醛为原料,同样反响 回流 4h,所得香豆素的 89.2%产率也大大超出上述 Perkin 法 43.3%的产率。 Pakinkar 等则报道少少自然香豆素的一步合成法,此本事的机理是将一个所 需构造的酚类正在众磷酸(polyphosphoric acid, PPA)溶液中使其邻、对位碳连到对 甲氧基桂皮酸侧链的双键碳上,环化变成香豆素的内酯骨架后,再脱去正本酸中 的甲氧基苯。 精品文档 精品文档 2.2.2 呋喃香豆素的合成 呋喃香豆素的合本钱事许众,常用的是以 7-羟基香豆素或其衍生物按生源途 径举办侧链环化,如 7-羟基-8-烯丙基香豆素经臭氧化成邻羟基苯乙醛构造 (85%),再正在众磷酸(PPA)中经 100℃加热 10 min,即可定量地取得白芷内酯。 补骨脂内酯可相通地从 7-羟基-6-烯丙基香豆素为原料按上法合成。相闭补 骨脂内酯及其犹如物的各式合成法已有 E.Bisagni 举办了综述。 2.2.3 吡喃香豆素的合成 邪篙内醋的合成,可将 7-羟基香豆素先与 2 一氯一 2 一甲基丁一 3 一炔变成 1,1 一二甲基炔丙基醚构造(88%) ,然后正在 N ,N 一二乙基苯胺中回流经重排取得邪 篙内酯(85%)。 线型吡喃香豆素如构桔内酯的合成可由含有苯二氢吡喃-4-酮(chromanone) 构造的香豆素经硼氢化钠还原。所得的醇再正在奇怪熔融的硫酸氢钾中经升华脱水 而成。 2.2.4 其他香豆素的合成 近年来,不少具有心理活性的自然香豆素被人工合成,如具有抗 HIV 活性 的 calacrolide A 的合成商酌已有不少报道,包含(±)-calanolide A 的全合成及其光 学活性物的合成。我邦粹者林邦强等则初度合成光学活性的双香豆素 (+)和 精品文档 精品文档 (﹣)-isokotanin A,徐嵩等基于香豆素类化合物能抑止某些癌细胞,采用药物并合 道理,策画以香豆素为母体,合成一系列代替于 C-6 或 C-7 的具有第三代维甲结 构(二苯乙烯构造)的新香豆素。又如近来报道合成了一系列新的 3-溴-4-甲基-7甲氧基-8-氨基香豆素的衍生物,用于体外抗肿瘤活性的筛选等。 2.3 香豆素的波谱审定 构造已知的香豆素常可操纵色谱领会数据,经与程序品对比即可确定,格外 是目前色谱与波谱联用技能的繁荣,如 LC/UV/MS 等正在线领会,无需判袂取得 纯品即可检出。对未知新化合物目前仍需离线判袂博得肯定量的样品,以便举办 构造审定和活性测试。无论是正在线或离线,波谱措施仍旧是目下审定香豆素最有 力的用具。 2.3.1 紫外光谱 香豆素的紫外光谱(UV)很容易与色酮(chromone)的相区别,假使两者差 别仅碳基正在吡喃酮环上的地点区别,但色酮的 λmax 凡是正在 240~250 nm(lgε 3.8) 呈强罗致,而香豆素正在这一区域却罗致最弱。 2.3.1.1 简略香豆素 (1)烷基代替 凡是甲基引人香豆素后对香豆素的最大罗致波长的位移影响很小,但区别取 代地点仍有分歧(外 2-1): 外 2-1 香豆素构造 苯环罗致 λmax (lgε) /nm 吡喃酮环罗致 λmax (lgε) /nm 香豆素母核 274(4.03) 311 (3.72) 3-Me 代替 稳固 稍微蓝移 5-,7-,8-Me 代替 红移 稳固 长链烷基(自己无发色本质)代替 无光鲜转折 (2) 氧代基团 绝大一面香豆素正在 C-7 都带有氧代替基,凡是正在香豆素母核中引羟基会使主 要罗致带红移,转移后的新罗致带的地点取决于该羟基与发色体系共扼材干的大 小(外 2-2)。 精品文档 精品文档 外 2-2 香豆素构造 λmax (lgε) /nm 7-OH,7-OMe,7-β-D-glucosyloxy -217 和 315~330(-4.2),240 和 255(~3.5)(肩或弱峰) 5,7-二 O-;7,8-二 O- 罗致犹如 7-O-代替,但 250~270(3.8—3.9)与之比拟稍强 6,7-二 O- ~230 和 340~350 ( 呈 两 个 最 大 吸 收 ) , ~260 和 ~300(3.7~3.8)(两个强度几相称) 5,6,7-三 O- 325~330(呈最大罗致,潜图与 5,7-二 O-邻近) 6,7,8-三 O- 335~350(呈最大罗致,漪图与 6,7-二 0-极度近似) (3) 诊断试剂 4-,5-或 7-羟基香豆素成盐后,其酚氧离子可与吡喃酮的羰基变成电子离 域,故正在碱性介质中,其 UV 谱的最大罗致将光鲜红移,且强度添补,如 7-羟基 香豆素,其长波带可从 325nm(lgε 4.15)移至 372nm(lgε 4.37),而 6-和 g-羟基 香豆素正在碱性中虽也红移,但强度低落。 如碱性试剂改用乙酸钠,因为乙酸钠为弱碱,只可使酸性较强的羟基 5-OH,7-IH 离子化,如 7-羟基-6-甲氧基香豆素的 λmax 可从 344nm 移至 391nm, 且强度添补,而 6-羟基-7-甲氧基香豆素的 λmax 则从 347nm 仅移至 350nm,几 乎稳固,且强度光鲜低落。 谱带位移也可利用其他无机试剂作构造诊断,如氯化铝可与邻二羟基香豆素 络合而变成巨细不等的红移;7,8 一二羟基香豆素瑞香内醋仅红移 7nm 而 6,7 一 二羟基香豆素七叶内酯可红移达 28nm,从而可与 5,7-二羟基香豆素相区别。 2.3.1.2 呋喃香豆素 线型呋喃香豆素补骨脂内酚的紫外光谱可显示四个罗致区:λmax(lgε)为 205~225nm(4.06~4.45)、260~270nm(4.18~4.26)和 298~316nm(3.85~4.13)。它 很易与角型呋喃香豆素白芷内醋相区别,因正在线nm 正在角型中就不存正在。 补骨脂内酯的 C-5 或 C-8 单氧代替物,互相也可经 UV 区别,前者正在~268 nm 的罗致峰,正在后者就不存正在;前者正在 310 nm 的罗致,正在后者则展示正在~300 nm。 2.3.2 红外光谱 香豆素的几个常用的红外罗致频率如下: 2.3.2.1 C-H 伸缩振动 精品文档 精品文档 正在呋喃香豆素的 3025~3175 cm-1 区内,可睹两个或二个弱至中等强度的罗致 带,可归属于吡喃酮、苯、呋喃环的 C-H 伸缩振动。 2.3.2.2 C=O 伸缩振动 ① 香豆素与色酮这两类化 合物可用 C=O 伸缩振动加以分别,前者正在 1700~1750cm-1,后者则正在~1650cm-1。 ②香豆素中吡喃酮羰基的伸缩振动凡是正在 1700~1750 cm-1,其本质数值很大 水准上取决于测定条款,正在 CCl4 中为 1742~1748 cm-1,正在 CHCl3 中为 1735~1737 cm-1,如制成糊、膜、片,则为~1720 cm-1。 ③补骨脂内酯的 C-5 连有 OR,其 C=O 罗致(白腊糊中)高于 1720cm-1,如 C-8 连有 OR,则低于 1720 cm-1。 ④吡喃香豆素的 C=O 正在 1717~1730 cm-1 显示一强罗致带,而二氢吡喃香豆 素则移至 1735~1750 cm-1。 ⑤7-O 或 6-O 香豆素苷的 C =O 罗致凡是低于 1700 cm-1。 ⑥吡喃酮 C =O 的伸缩振动可因变成分子内氢键而转移,如 3-芳基香豆素正在 芳基的 C-2’上存正在逛离 OH 可与 C =O 变成内氢键而使 C =O 罗致处正在 1600~1680 cm-1。双香豆素 dicoumarol 的 C=O 处于 1660 cm-1 也可归因于分子的两半之间存 正在较强的分子内氢键。 2.3.2.3 C=C 骨架振动 香豆素凡是正在 1600~1660 cm-1 区域内有三个强罗致带,可与色酮相区别,因 后者的罗致凡是简略得众。 呋喃香豆素除有~1540 和~1600 cm-1 的清香罗致带外,正在 1613~1639cm-1 区内 的一个强而锐利的罗致可归因于呋喃环的 C= C 伸缩振动。 2.3.2.4 其他罗致 呋喃香豆素正在 1088~1109cm-1 和 1253~1274 cm-1 区内的两个罗致带是呋喃环 的特点 C-O 伸缩振动,而正在 740~760 和 870~885 cm-1 区内的带则别离归于呋喃 C-H 键的面内和面外的弯曲振动。IR 也可用以分别香豆素中所含 2‘-羟基异丙基 二氢呋喃和 3-羟基-2,2-二甲基二氢吡喃这两种异构体,前者叔醇羟基的弯曲 振动和 C-O 的伸缩振动别离正在 1410cm-1 和 1149 cm-1;后者仲醇羟基的相应峰则 正在 1295 cm-1 和 1090 cm-1。 精品文档 精品文档 2.3.3 核磁共振谱 核磁共振谱是目前审定香豆素构造最有用的用具,不少解析法则已被概括总 结。 2.3.3.1 1H-NMR (1)环上质子 ① H-3 和 H-4 的化学位移(δ)和巧合常数(J) i. 正在 CDCL3 中的 δ6.1~6.4 和 7.5~8.3 的一对 d 峰,J=9.5Hz,别离提示为吡喃 酮环上的 H-3 和 H-4,如溶剂为 DMSO-d6,则 H-3 和 H-4 的 δ 别离为 7.8~8.1 和 8.1~8.3。与其他芳 H 的 δ 值比拟,凡是 H-3 处最高场,而 H-4 处最低场。 ii. 绝大一面自然香豆素的 C-7 具有氧代基团,可使 H-3 高场位移~0.17ppm, 这是因为氧代基团开释电子,导致 C-3 电子密度添补,H-3 受障蔽之故。如 C-5 氧代,虽也有犹如效应,但较弱,因电子开释变成的邻醌型电荷漫衍不 及 C-7 氧代变成的对醌型为安静。 iii. C-5 无氧代基团,则 H-4 凡是处于 δ7.5~7.9 领域,如 C-5 有氧代基团或烷基 代替,则 H-4 因迫位(peri)效应而低场位移~0.3 ppm。 ② H-5、H-6 和 H-8 的化学位移(δ)和巧合常数(J) i. 对 7-O 代香豆素,H-5 和 H-6 因邻位巧合,按理应为一对 d 峰,但因为 H-6 尚与 H-8 存正在间位巧合,加上两者的化学位移邻近,信号往往重叠,故实 际上凡是 H-5 为 δ7.38(1H)的 d 峰(J=9Hz),处于较低场,而 H-6 和 H-8 为 δ 6.87(2H)的 m 峰,处于较高场。苯环上的这三个芳 H 信号常处于 H-3(最 高场)和 H-4(最低场)这一组 d 峰信号之间。 ii. H-5 被氧代,H-6 与 H-8 可变成一对 J=2Hz 的 d 峰,如 d 峰中任一氢被碳取 代,则另一质子信号就变为单峰。因为 H-6 与 H-8 的化学位移邻近,凡是 单从 δ 值往往难以分别,但详尽窥察,可看到 H-8 尚与 H-4 存正在着 J=0.6~1. 0Hz 的长途巧合。 iii. 当 C-8 存正在-R 或-OR 基,则 H-6 与 H-8 无间位巧合,可睹 H-5 和 H-6 为一 对 d 峰(J=9.0Hz),H-5 处于较低场(δ 7.3),H-6 处于较高场(δ 6.8)。 iv. 7-O,6-R 二代替香豆素的氢谱易与 7-O,8-R 代替的相区别,前者的 H-5 和 H-8 别离为 δ~7.2 和 δ~6.7 的单峰,尔后者,则 H-5 和 H-6 变成一对 d 峰。 (2)环上代替基 精品文档 精品文档 自然香豆素中环上代替侧链最常睹除甲基、乙基外,即是异戊烯基及其衍生 物,它们可直接连于芳环或经氧变成醚键。常睹的氢谱数据如下: ① Ar 一 Me:δ 2.45~2.75 Ar 一 OMe:δ 3.8~4 .4 ② 异戊烯基(3-甲基-丁-2-烯基): 2Me(不等价) δ 1.6~1.9(s),也能够因烯丙巧合,个中一个或两 个 Me 显示 J~1Hz 的裂分 =CH δ 5 .1~5.7(t,br,J=7Hz) Ar—CH2 δ 3.3~3.8(2H,d,J=7Hz) Ar—O—CH2 ③ δ 4.3~5.0(2H,d,J=7Hz) 1, 1-二甲基烯丙基: 2Me =CH2 =CH ④ δ 1.5( 6H,s) δ 5.1(2H,m) δ ~6.25(1H,dd,J=18,10Hz) 2,3-二羟基异戊基: Me δ:1.1~1.3(s) Ha 3.3~5.0(dd) Hb、Hc 2.4~3.5(dd) (dd) 精品文档 精品文档 ⑤ 1,2,3,-三羟基异戊基: Me Ha δ:1.1~1.4(s) 3.0~3.8(dd) Hb 5.0~5.5(1,2-threo,d,J=6.5~8.0Hz;1,2-erythro,s,br. ) (3)呋喃香豆素和吡喃香豆素 未代替的呋喃环易通过 H-2’和 H-3’的一对烯质子的 d 峰(J~2.5Hz)来 识别,凡是 H-2’的 δ 为~7.5~7.7;H-3’的 δ 为~6.7(线’ 的 d 峰常因存正在五键的长途巧合(J~1Hz)而加宽,正在线 远 程巧合;正在角型中,H-3是与 H-6 长途巧合。 吡喃环中 C-2上的两个同碳 Me 变成一个 δ~1.45 的 6H 单峰,C-3’和 C-4’上的两个烯质子呈一对 d 峰。J=10Hz,H-3’核心为 δ5.3~5.8;H-4’ 核心为 δ6.3~6.9。 (4)二氢呋喃香豆素和二氢吡喃香豆素 区别羟基异丙基二氢呋喃构造(1)和羟基二甲基二氢吡喃构造(2)是审定自然 香豆素中常会遭遇的题目。 正在构造 1 中 H-3’亚甲基和 H-2次甲基构成了 A2X 体系,给出了很易剖断的 2H 的 d 峰和 1H t 峰;正在二氢吡喃构造 2 中,H-4’亚甲基和 H-3’次甲基则组成 ABX 体系,发挥为 2Hm 峰和 1Ht 峰。 1 和 2 中的羟基经乙酰化后(仲醇易反响),两者的次甲基质子信号都向低场 位移,对 1,H-2’位移~0.25PPm;对 2, H-3’位移可达 1. 2 ppm,可用以区别这 两种区别的羟基。别的,操纵 DMSO 为溶剂,因为溶剂的强氢键缔合,下降了 羟基质子的调换速度,所以,2 中的仲羟基可因与 H-3’的巧合而显 d 峰,而 1 中的叔羟基则为单峰。 (5)长途巧合 精品文档 精品文档 ① 5J 巧合。除补骨脂内酯的 H-3’与 H-8 间以及白芷内酯的 H-3’与 H-6 间存正在长途巧合外,H-4 与 H-8 间也存正在 5J =0.4~0.8Hz 的长途巧合。这一巧合正在 低兆周核磁共振谱中,可睹 H-4 的 d 峰高度比 H-3 的有所低落。 ② 4J 巧合。线型二氢呋喃香豆素中的 H-3’和线型二氢吡喃香豆素中的 H-4’均属苄基质子,它们均能与 H-5 存正在 4J 的长途巧合。这种 4J 长途巧合也可 被操纵对某些香豆素的构造审定。比如,从 thamnosmin 的 H 谱中,可睹 δ 7.23 的 H-5 信号相当宽,提示存正在着某种长途巧合,当照耀 H-5 去偶,δ 4.07 的 dd 峰变为 d 峰,J= 2.0 Hz,提示环氧上的两个质子处于反式,被去偶的苄基质子与 H-5 之间存正在 4J = 0.65 的长途巧合。 thamnosmin (6) NOE ① 操纵 NOE 可证实香豆素中某些不饱和侧链的几何异构。比如,操纵 NOE 审定 murralongin 侧链中双键的立体构型,当照耀 δ 2.42 的苄基甲基,使之 饱和,可睹正在 δ 10.24 的醛基质子信号强度添补 25%~30%,从而证实醛基质子与 苄基甲基空间切近,即双键的两个 Me 处于反式。别的,两个 Me 与 7 位 OMe 均无 NOE,进一步证实共扼的醛基侧链体系与香豆素环不处于共平面。 murralongin ② NOE 对苯环四代替的香豆素的构造审定格外有效。比如,操纵 NOE 确 定枸橘内酯中 OMe 所正在地点。当照耀 δ 3.82 的 OMe 使之饱和后,可睹吡喃酮环 上的 H-4 和吡喃环上的 H-4’的信号强度别离添补 9%和 13%,证实 OMe 必切近 H-4 和 H-4’而应位于 C-5,同时进一步证实吡喃环为线型稠合。 精品文档 枸橘内酯 精品文档 2.3.3.2 13C-NMR (1)香豆素母核的 13C-NMR 及其凡是代替反响 香豆素分子骨架共有 9 个碳原子,均为 sp2 杂化,其 13C-NMR 的化学位移正在 l00~160ppm 区域内,个中 C-2 和 C-9 因受共扼或超共扼效应的影响而偏正在低场。 外 2-3 香豆素母核各碳的 δ 值(CDCL3) C 2 3 4 5 6 7 8 9 10 δ 160.4 116.4 143.6 128.1 124.4 131.8 131.8 153.9 118.8 对大家半香豆素,羰基碳(C-2)的占值简直相似,都正在 160 ppm 阁下。当苯 环 H 被 OH 或 OMe 代替后,新变成的季碳信号将向低场位移约 30 ppm,而其邻 位和对位碳信号则高场位移别离为~13 和~8ppm,间位碳凡是影响较小,格外是 Me 和 COOH 代替,间位影响几可渺视。以 7-羟基香豆素为例睹外 2-4: 外 2-4 7-羟基香豆素各碳的 δ 值(DMSO-d6) C 2 3 4 5 6 7 8 9 10 δ 160.7 111.5 144.3 129.6 113.3 161.6 102.5 155.7 111.5 将 7-OH 香豆素的碳谱与香豆素比拟,可睹 7-OH 的邻、对和间位的△δc 基 本适宜上述的凡是法则。 (2)代替基效应的经历法则 Mikhova 等曾报道了各式单代替香豆素的代替基效应(substituent chemical shift, SCS),如香豆素分子中存正在一个以上代替基时,可按各个基的 SCS 举办加 和,如代替基之间存正在分子内的彼此功用,则尚需思虑非加和性效应 (non-additivity effect,NA)。遵照 NA 参数(δexp—δcal),可调度算计所得的加和值, 从而来验说明验值。SCS 和 NA 的整个值可参阅闭连文献。 (3)呋喃香豆素和吡喃香豆素的 13C-NMR 以补骨脂内酚和邪篙内酯的碳谱数据为例,线型与角型的分歧厉重可睹于外 2-5 和外 2-6 中 C-6 和 C-8 的转折,据此不难加以判别。 补骨脂内酯(线.2 120.0 125.0 156.6 C 8 9 10 2’ 3’ δ 99.6 152.2 115.6 147.0 106.6 精品文档 精品文档 邪篙内酯(角型吡喃香豆素): 外 2-6 C 2 3 4 5 6 7 δ 160.4 112.2 143.5 127.5 114.6 155.9 C 8 9 10 2’ 3’ 4’ δ 108.8 149.8 112.2 77.2 130.4 113.1 孙汉董等曾报道以补骨脂内酯的 δc 值为基数,总结了 C-5 或 C-8 单烷氧基 代替和 C-5,8 二烷氧基代替这三类衍生物的代替效应,结果可供参考。 2.3.3.3 2D-NMR 正在香豆素构造审定中的利用 除 1D-NMR 外,2D-NMR 目前已普及被利用于审定某些构造较庞大的或新 颖构造的香豆素,如从中药白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)及近来从 刺异叶花椒(Zanthoxylum dimorphophyllum Hems1.var.spinifolium Rehd. Et Wils)和 云南羌活[Pleurospermum rivulorum(Diels)]平分离取得的新香豆素,其构造都 是通过 2D-NMR 来结束的。 2D-NMR 也曾用于商酌某些香豆素立体构型的碳谱法则。比如,孔令义等曾 操纵 2D-NMR 对凯林内酯酰物中 C-3’和 C-4’相对构型举办商酌,确实地归属 了 C-2’上两个角甲基的 δc 值,改正了以前文献报道的数据,从而据此可推定 C-3’和 C-4’的相对构型。因为顺式凯林内酯双酰化物具有拮抗钙离子活性, 而反式无效,故确定 C-3’和 C-4’的相对构型正在外面商酌和寻找抗血汗管疾病 新药上均具有实际事理。 2.3.4 质谱 2.3.4.1 简略香豆素 ① 香豆素母核经 EI-MS 可得一强分子离子峰,随后落空 CO 成为苯骈呋喃 离子的基峰,所以吡喃酮环失羰基已成为大家香豆素的质谱特点。 m/z 146(76%) m/z 118(100%) m/z 90(43%) m/z 89(35%) ② 7-羟基香豆素的裂解体例根本上与香豆素母核犹如,仅众了一个失 CO 的碎片。 精品文档 精品文档 7-甲氧基香豆素则以分子离子峰为基峰,失 CO 的离子仍以强峰存正在,但接 着落空 CH3 逛离基变成共轭的氧鎓离子(oxonium ion, m/z 133)可因醌式构造而稳 定化。 m/z 176(100%) m/z 148(82%) m/z 133(83%) 2.3.4.2 呋喃香豆素和吡喃香豆素 ① 呋喃香豆素中呋喃环的存正在不会更改简略香豆素的根本裂解进程,即仍 然易从吡喃酮中落空 CO,但对甲氧基呋喃香豆素比如花椒毒内酯则起初是落空 一个甲基逛离基变成一个共扼的氧鎓离子,随后再失 CO。 m/z 216(100%) m/z 201(22%) m/z 173(56%) ② 正在吡喃香豆素如邪篙内酯质谱中,则厉重是落空吡喃环上的一个甲基逛 离基,变成一个安静的苯骈吡喃鎓离子(benzopyrylium ion),并经常成为基峰。 m/z 228(15%) m/z 213(100%) m/z 185(19%) 2.3.4.3 二氢呋喃香豆素和二氢吡喃香豆素 ① 二氢呋喃香豆素以 columbianetin 为例。分子离子起初通过一个氢原子的 重排落空二氢呋喃环上的羟基化侧链即丙酮分子而得碎片离子 m/z 188,然后再 落空一个氢原子成为高度安静的 m/z 187 的基峰离子。开裂所得的 m/z 为 59 的 丙酮质子化离子也可行动此类香豆素的特点。 精品文档 精品文档 m/z 246(50%) m/z 188(85%) m/z 187(100%) ② 二氢吡喃香豆素以 lomatin 为例。二氢吡喃环的开裂可起初落空两个甲基 和环上两个碳原子并搬动两个氢原子后,取得 m/z 176 的基峰离子,然后再失一 个氢原子而成安静的 m lz 175 离子,此离子也可从分子离子直接变成。 m/z 246(35%) m/z 176(100%) m/z 175(68%) 3. 香豆素的代谢与收效 3.1 香豆素的罗致和代谢 药物的体内进程包含罗致、漫衍、代谢、渗透等方面,个中罗致和代谢是药 物体内进程中两个主要的程序。罗致是药物爆发体内活性的先决条款,是全盘体 内进程的源流和开始;药物正在体内的代谢无处不正在,其活性和毒性往往与代谢产 物亲近闭连。海外几十年来的药物商酌与斥地实施证实了罗致和代谢正在药物展现 中的主要性。 逛离香豆素类化合物具有较大的疏水性,能够通过被动扩散透过生物膜而易 于正在肠道罗致;而其苷类化合物因为接有糖基,亲水性较强,故不易被罗致。香 豆素化合物的代谢途径厉重包含 7-羟化、内酯环开环转化天生 C6-C3 型化合物和 “3-羟化”等,且发作羟化反响后因为羟基的存正在,易于和葡萄糖醛酸和硫酸结 合而排出体外。可睹香豆素类化合物因为其母体构造中氧原沂因为耦合双键的作 用而具有较强的反响性,以及各代替基所接的官能团区别,导致此类化合物的代 谢途径能够区别。 3.1.1 香豆素类化合物的罗致特点 3.1.1.1 逛离香豆素化合物的罗致 肠道加倍是小肠是绝大家半药物罗致的场面。逛离香豆素类化合物具有较大 精品文档 精品文档 的疏水性,能够通过被动扩散透过生物膜而正在肠道罗致。 3.1.1.2 香豆素苷化合物的罗致 香豆素苷类化合物因为接有糖基,亲水性较强,故不易被罗致。杨秀伟等采 用 Caco-2 细胞模子商酌了众个香豆素苷因素的罗致特色。紫花前胡苷、前胡苷 V、羌活苷和佛手酚-O-β-D-葡萄糖苷正在肯定浓度领域的转运速度与浓度呈正相 闭,跨膜转运体例均以被动扩散为主,Papp 与正在 Caco-2 细胞模子上呈难罗致的阳 性对比药阿替洛尔的相似,均属难罗致类化合物,推度能够与化合物的极性和分 少巨细闭连。 3.1.2 自然香豆素类化合物的代谢特点 3.1.2.1 香豆素的代谢 口服后,香豆素正在胃肠道中很疾被罗致并正在体内漫衍。香豆素正在各种物种 体内都能被普及的代谢,少许以原形渗透。香豆素代谢时,C-3,-4,-5,-6, -7 和-8 易被羟化天生相应的羟基香豆素,通过开酯环天生各式代谢产品(包含 o-HPA,o-HPE,o-HPAA 和 o-HPLA),还可反响天生 6,7- d H C, o-CA,o-HPPA 等众种代谢产品(如图 1)。香豆素的代谢途径厉重包含 7-羟化、内酯环开环, 能够还存正在“3-羟化”途径。3, 4-环氧化物是一个中央产品,遇水很疾降解(半 衰期近 4 s),开释 CO2 变成 o-HPA(一种大鼠和小鼠肝微体的厉重代谢产品)。 精品文档 图 1 香豆素代谢途径和代谢产品 精品文档 3.1.2.2 其他香豆素类化合物的代谢 于治邦等商酌了大鼠单剂量灌胃给药 6,7-二甲氧基香豆素后各生物样品中 厉重代谢产品。大鼠口服 6,7-二甲氧基香豆素后,正在胆汁中存正在 2 个厉重代谢 产品(M1 和 M2),正在血样和尿样中则以 M1 为主,而正在粪样中未检出,M1 和 M2 的含量占生物样品中代谢物总量的 80%以上。推度 6,7-二甲氧基香豆素正在 大鼠体内的 2 个厉重代谢产品(M1 和 M2)为 6,7-二甲氧基香豆素经水解脱甲基 天生的羟基化合物,均以硫酸酯联络物步地存正在,且互为同分异构体。 Yuan 等商酌了香豆素化合物甲氧基欧芹素肝微粒中的代谢处境,采用 LC-MS-MS 审定了 5 种代谢产品,其一是发作了去甲基化后天生的代谢产品去 甲基甲氧基欧芹素(desmethylosdzol);其他是发作脱氢反响后天生的代谢产品去 氢甲氧基欧芹素(dehydro-osthol),共 4 种顺反异构体,由此诠释了甲氧基欧芹 素生物利费用低的因为厉重是由细胞色素 P450 酶系惹起的急速 I 相代谢导致。 Yoo 等商酌了当归中前胡醇当归酰酯( decursino1ange late)正在人肝粒体中的代谢 反响,前胡醇当归酰酯发作氧化功用天生二氢二醇的代谢物,因为 CY P2A6 的 影响,中央能够会爆发环氧化物;别的还和 GSH 发作联络反响。 K leiner 等通过商酌展现橙皮油素(auraptene, AUR ), 乙氧基香显素(ethox ycoumarin,ETC ),环氧橙皮油素(epoxyauraptene,EPO)等香豆素类化合物经 大鼠 S9 孵育后都能够转化为 7-羟基香豆素,进而进一步天生 3,7-羟基香豆素和 6,7-二羟基香豆素(图 2)。正在大鼠血浆和尿液中到场葡萄糖醛酸搬动酶和硫酸 搬动酶后,给药 ETC 后的生物样品中 7-羟基香豆素的含量明显高于 AUR,提 示 AUR 正在体内的存留期间擅长 ETC,其因为能够是 AUR 含有牛儿氧基(gerany bxyl)侧链。 精品文档 图 2 AUR, ETC, EPO 几种香豆素类化合物的代谢反响 精品文档 当归中的香豆素因素 8-甲氧基补骨脂内酯服用后正在体内简直总计被代谢, 可经脱甲基天生代谢物 8-羟基补骨脂内酯、呋喃环开环变成羧酸 6-(羧甲基)-7 羟基-8-甲氧基香豆素及羟化代谢物 5-羟基-8-甲氧基补骨脂内酯,商酌还展现生 成的代谢产品均具有活性。秦皮中鼓励尿酸渗透的香豆素衍生物秦皮苷过程体 内代谢后,正在大鼠尿液中展现 5 个代谢产品,别离是秦皮亭-7-O 硫酸酯、秦皮 亭-7-O-β-葡糖苷酸、秦皮亭、6,7, 8-三羟基香豆素和秦皮素定。因为肠内细菌 的功用,秦皮苷被水解成秦皮亭,过程代谢后脱甲基变成 6,7,8-羟基香豆素。 正在肝脏,秦皮亭通过儿茶酚邻位甲基搬动酶而被甲基化。 3.1.2.3 香豆素代谢与酶的诱导 商酌证实,香豆素的代谢反响厉重是通过 CYPl, CYP2 和 CYP3 等 P450 同 工酶的诱导功用而发作。刘志锋通过商酌展现补骨脂素、异补骨脂素、欧前胡素 及异欧前胡素 4 种香豆素化合物正在高浓度时均发挥出对 CYP2A6 的抑止功用, 同时欧前胡素和异欧前胡素还对 CYP1A2 和 CYP2E 1 发挥出广泛而剧烈的抑止 功用。香豆素是 CYP2A 6 特异性的底物,能被 CYP2A6 代谢为 7-羟基香豆素; 因为含有羟基,易正在 GSH 酶、葡萄糖醛酸搬动酶和硫酸搬动酶的功用下发作结 合反响,导致极性变大,较易排出体外。直到现今都平素用代谢香豆素的材干将 CYP2A 6 活性分为强代谢个别或者弱代谢个别,用来评估个别间 CYP2A 6 活性 的差别。 3.2 香豆素心理活性 香豆素不光种别众,并且具有众方面的心理活性,不少具有药理功用,但有 的却具有毒性。 3.2.1 抗菌功用 不少香豆素具有抗菌活性,如七叶内酯及其苷、来自链霉菌代谢物的再造霉 素( novobiocin)、具有抗菌活性的色原酮香豆素 frutinone A,以及近来从蕨类植 物 Cyclosorus interruptus 平分离取得的含亚乙二氧基(ethylenedioxy)的新香豆 素 interrptin G 等。 3.2.2 肝脏毒性 黄曲霉素具有对肝脏的高毒性,个中黄曲霉素 B1 和 G1 为厉重因素,但以 AfB1 毒性最高。需要的构造是呋喃环上的双键和不饱和内酯环。这种毒性随双 键饱和而下降,高温加热可因内酯环开裂而便毒性大一面被捣鬼。 精品文档 精品文档 3.2.3 光敏功用 光敏功用厉重来自呋喃香豆素,光敏所致生物进程包含致突变、病毒和微 生物的灭活、皮肤红斑、致肿瘤和酶的失活等。正在肯定剂量下,呋喃香豆素可用 于疗养某些皮肤病如牛皮癣和覃样霉菌病。操纵盐水虾(brine shrimp)曾筛选了 数种己知香豆素的光毒性功用,如几种常睹的线型呋喃香豆素的光毒活性纪律 为:补骨脂内酯香柑内酯花椒毒内酯。 3.2.4 抗凝血功用 双香豆素(dicoumarol)的抗凝血功用早正在 20 世纪初叶就已展现,现已知其活 性必要构造是一个无缺的 4-羟基香豆素带有 C-3 代替的碳链。3-和 4-苯基香豆素 凡是也具有弱的抗凝活性,个中以海棠果内酯活性最明显。 3.2.5 扩冠功用 具有血管扩张功用的凯林内酯酰化物的联合特性是 C-3和 C-4为顺式构型, 这能够是其扩冠的活性必要构造。近年进一步说明从白花前胡根平分得的白花前 胡丙素( praeruptorin C)能够下降心脏对氧的需求,这能够即是前胡正在临床上能抗 心绞痛的一个功用机制。 3.2.6 抗 HIV 功用 ( + )-calanolide A 是胡桐内酯类中抗 HIV-1 活性最强者,因为它只采取性地 抑止 HIV-1-RT,这一特性使之能够成为新的具有潜正在药用功用的一类非核苷的 HIV-RT 抑止剂,构效干系商酌证实 C-10 和 C-11 的两个甲基处于 trans 及 12β-OH 是活性的主要根蒂。 3.2.7 i-NOS 抑止活性 对诱导型 NO 合成酶(i-NOS)的抑止是近年展现某些香豆素的新活性,现已 知东茛菪内酯能剂量依赖地抑止 i –NOS mRNA 和 i -NOS 卵白质的外达。从苦枥 地蜡树(Fraxinus rhynchophylla)根中也找到东茛菪内酯行动抑止 NO 合成的活性 因素。对 Angelica 属植物中的 17 种呋喃香豆素抑止 NO 合成的药理筛选,展现 角型具活性的凡是众于线-OMe 的存正在好像是巩固活性所必要。 3.2.8 雌激素样活性 从上等植物中寻找非甾体的植物雌激素近年已博得不少希望。近来报道从黄 连木平分得的 4-芳基二氢香豆素 3-3”二聚体是第一个双香豆素被证实具有雌激 精品文档 精品文档 素样活性。体外试验证实该双香豆素对雌激素受体的联络能逐鹿性匹敌雌[3H]雌 二醇,并证实具有雌激素煽动剂的活性,可睹双-4-芳基香豆素有能够成为一种 新类型的植物雌激素。 4. 香豆素商酌举例 4.1 云南羌活中新的补骨脂内醋单糖苷 云南羌活为伞形科植物心叶棱子芹的干燥根,主产于云南丽江、鹤庆等地并 正在该省一面地域以商品羌活人药。从平分离取得 4 个苷类因素,个中新化合物 IV 的判袂和审定如下: (1)提取判袂 生药 10kg 粗粉,以 95% EtOH 室温渗漉,提取物经石油醚脱脂和 EtOAc 萃 取后,再用水饱和的正丁醇萃取,得提取物 260g,经屡屡硅胶及十八碳硅胶柱 色谱,挨次判袂。从中取得化合物 IV。 (2)构造审定 IV 为浅黄色粉末状结晶,熔点 290℃ ( dec. ),紫外光下显黄色黑点,IR KBr ( cm - 1 ) :3405 (羟基),1700(C=0},1634、1598(芳环)、1148、1130、 1095、 1061、 1045(苷类 C-O) 。EI-MS m/z (苷元),HRFABMS m/z:[M+H]+381.0839 (C17H17O10,算计值 381 .0822 )。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.50(1H,d,J=9.8Hz,H-5)、 6.35(1H,d,J=9.8Hz,H-6)、8.01(1H,d,J=2.3Hz,H-2)、7.32(1H,d,J=2.3Hz,H-3)、显 示 4,9 位二代替线型呋喃香豆素特点,正在 δ10.29(1H, s)有一酚羟基峰,正在 δ4.70(1H,d,J=7 . 8 Hz, g1-H)有 β-D-糖苷 1 位异头质子信号,同时正在氢谱中展示一 系列糖碳上的质子和羟基峰。正在 13C-NMR(DMSO-d6)中的 δ105.0(d, gl-C),77.1(d, g5-C) 、73.7(d, g2-C) 、69、6(d, g4-C) 、60.8(t, g6-C)进一步证实为β-吡喃葡萄 糖苷,从而推定该化合物为补骨脂内酯的 4, 9-二羟基化合物的单糖苷。因为其 NOESY 及 ROESY 谱显示糖苷的 1 位质子(δ 4.70)与呋喃环的β位 H-3 质子(δ 7.32) 间存正在 NOE ,正在 HMBC 谱中,此 g1-H 与 C-4 闭连,故推定葡萄糖是与 4 位羟基 成苷,确定其构造为 9-hydroxy-4-O-β-D-glu-copyranosylpsoralen。全体 NMR 信 号由 1H-1H COSY ,1H-13C COSY 及 HMBC 指定,HMBC 数据列于外 4-1 所示。 精品文档 精品文档 化合物 IV H(δ) 外 4-1 化合物 IV 的 HMBC 数据 闭连 C(δ) 6(6.35) 7(159.8),4a(108.8) 5(8.50) 7(159.8),4a(108.8),4(138.5) 3(7.32) 4(138.5),3a(117.3),9a(146.2) g1(4.07) 4(138.5) OH(10.29) 9a(146.2),9(126.6),8a(139.1) 4.2 瑞香狼毒的新双香豆素 瑞香科(Thymelaeaceae)植物瑞香狼毒(Stllera chamaejasme L.)其根用做中药, 临床众用以疗养疥癣、顽固性皮肤溃疡,恶性肿瘤,慢性支气管炎和结核病等。 从其根的乙醇浸膏的石油醚和部位平分离取得 13 个化合物,包含众种香豆 素,个中一个新的双香豆素(1),命名为 Bicoumastechamin 的判袂和构造审定如 下: (1)提取判袂 植物的干燥根(20kg)摧残后,用 95%EtOH 提取,一面提取液经浓缩后,接踵 用石油醚和举办分拨萃取,得石油醚提取物(830g)和提取物(1750g)。 提取物经硅胶柱屡屡色谱,用己烷和丙酮搀杂物举办极性递增梯度洗脱,收 集己烷-丙酮(1:2)流分,蒸去溶剂后的水不溶部位进一步以 RP-8 柱色谱判袂, 40%EtOH 洗脱,得 1(9 mg)。 (2)构造审定 1 为 黄 色 正 方 形 结 晶 , 熔 点 264~255 ℃ , 分 子 式 为 C19-H12-O6 (HRMS,m/z:[M]+336.0612),13C-NMR(DMSO-d6)显示 19 个碳信号。有两对典范的 H-3 和 H-4 信号,一对为 δ 6.24(1H, d, J=9.7Hz,H-4)和 7.93(1H, d, J=9.7Hz,信誉娱乐平台H-4) 证实分子由两个 C-3 和 C-4 未被代替的香豆素一面构成,适宜从分子式算得的不 饱和数 14。别的,两个闭连的质子:δ 7.75(1H, d, J=8.7Hz,H-5)和 7.18(1H, d, J=8.8Hz,H-6),两个单峰信号:δ 6.89(1H, s,H-8’)和 7.46(1H, s,H-6’), 连同两一面香豆素的结合地点均可由 NOESY 尝试肯定。 正在 NOESY 谱中,可睹 H-4 (δ7.93)和 H-5( δ7.46)、H-8( δ6.89)和 OH(δ10.62)、 H-4(δ8.04)和 H-5(δ7.75)以及 H-6(δ7.18)和 7-OMe(δ3.79)这几对信号 之间的 NOE 效应。据此,证实两个香豆素一面是经 C-8 与 C-6’相连。1 的构造 可由 EI-MS 裂解碎片进一步加以确证。 精品文档 精品文档 精品文档


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