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香豆素

  香豆素及其衍生物探讨转机_刘芳_能源/化工_工程科技_专业材料。第 36 卷第 4 期 2006 年 8 月 !!!!!!!!! 专论与综述 粗糙化工中心体 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES Vol. 36 No. 4 Aug 2006

  第 36 卷第 4 期 2006 年 8 月 !!!!!!!!! 专论与综述 粗糙化工中心体 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES Vol. 36 No. 4 Aug 2006 !! !! !!!!!!!!! 香豆素及其衍生物探讨转机 刘 芳 1,2, 兰支利 1, 邓 芳 1, 肖自胜 1 ( 1. 湖南师范大学 粗糙催化合成探讨所, 湖南 长沙 410081; 2. 湖南科技学院 化生系, 湖南 永州 425006) 摘 要: 香豆素类衍生物因具有苛重的生物活性而受到人们的广泛体贴, 综述了香豆素、4- 羟基香豆素类衍生 物、香豆素类荧光染料等香豆素类衍生物的合本钱领, 瞻望了香豆素类衍生物优秀的发达前景。 要害词: 香豆素; 衍生物; 合成; 探讨转机 中图分类号: TQ244.2 文献标识码: A 作品编号: 1009- 9212( 2006) 04- 0007- 05 Pr ogr ess on Synthesis of Coumar in and its Der ivatives LIU Fang1,2, LAN Zhi- li1, DENG Fang1, XIAO Zi- sheng1 ( 1. Institute of Fine Catalysis and Synthesis, Hunan Normal University, Changsha 410081, China; 2 . Department of Chemistry and Biology, Hunan Uninersity of Science and Engineering, Yongzhou 425006, China) Abstr act: Coumarin derivatives have been playing important roles because of their important bioactivity. The synthetic progresses of coumarin, 4- hydroxy coumarin derivatives and coumarin laser dyes were reviewed in the paper, and the prospect of coumarin derivatives was elucidated. Key wor ds: coumarin; derivatives; synthesis; progress 1媒介 香豆素又称 1, 2- 苯并吡喃酮、邻羟基肉桂酸内 酯、邻氧萘酮等, 是一种用处极广的苛重的香料, 到 现正在为止已觉察的香豆素类衍生物有 800 众种。 香豆素及衍生物具有必定的香气, 正在有机合成及 自然界中均占据苛重职位, 可正在化妆品、饮料、食 品、香烟橡胶成品及塑料成品中行为增香剂[1], 因其 同 时 具 有 抗 微 生 物[2, 3] 等 重 要 的 生 物 活 性 , 因 而 正在 农 业、工业、医药行业均显露出苛重用意, 正在制药行业 中常被用作中心体和药物。 2 香豆素的合本钱领 香豆素可通过以下本领制备: 1) 以水杨醛、乙 酸酐为苛重原料, 正在醋酸钠的催化下缩合脱水制得 ( Perkin 法 ) [4] ; 2) 以 邻 甲 酚 为 主 要 原 料 , 与 氯 氧 化 磷用意改变为磷酸二氢甲苯酯, 再与醋酸钠用意制 得 [5]; 3) 以水杨醛、丙二醛为苛重原料, 乙酸催化 下 缩 合 制 得[6]; 4) 香 豆 素- 3- 羧 酸 脱 羧 来 制 备 香 豆 素 [7]。个中, Perkin 法是较好的工艺道道, 其合成道 线 年 来 , Perkin 法 合 成 香 豆 素 的 研 究 主 要 集 中正在催化剂的探讨和工艺前提的优化等方面。该合成 反映中使 用 的 催 化 剂 主 要 有 乙 酸 钠( 钾 ) [8]、乙 酸 钙- PEG[9]、 碳 酸 钾 [10]、KF[11]、KF /Al2O3[12] 等 。 其 中 乙 酸 钠、乙酸钾、乙酸钙、碳酸钾、氟化钾作催化剂时, 活性低、温度高、工夫长、工艺前提哀求较高, 副反 应 众 , 收 率 低 ; 负 载 型 固 体 碱 KF /Al2O3 作 催 化 剂 , 具有反映前提温和、催化活性较高、后处分纯粹、收 率好、可反复操纵的精良机能, 有较好的操纵前景。 笔 者 采 用 KF /K2CO3 作 催 化 剂 , 发 现 正在 165℃时 , 反 应收率高达 88.9%, 反合时间仅需 1.5 h, 该催化剂催 化活性高, 收率好, 反映前提越发温和。 因为合成香豆素的古板催化剂乙酸钠、乙酸钾、 乙酸钙、碳酸钾正在反映中的部分性, 人们举办了一系 列的探讨和斟酌来革新工艺前提。 李 晓 湘 等[13, 14] 研 究 发 现 , 香 豆 素 的 合 成 过 程 中 , 会天生水杨醛单乙酸酯中心产品和水杨醛三乙酸酯副 产品。正在用 KF 作催化剂合成香豆素的进程中, 插足 适量的相变动催化剂聚乙二醇( PEG) 后, PEG 可络合 作家简介: 刘 芳 ( 1972- ) , 女, 湖南衡山人, 正在读硕士探讨生, 苛重从事粗糙化学品的探讨。 ( E- mail: liuf- 163.com@163.com) 修回稿日期: 2006 - 05 - 25 8 粗糙化工中心体 第 36 卷 氟化钾中的 K+, 使 F- 与 络 合 物 一 起 进 入 有 机 相 , 从 而使 F- 开脱了水的溶剂化效应的影响, 正在有机相中形 成裸 F- , 裸 F- 的亲核反映活性更强, 更有利于争取 乙酐或水杨醛单乙酸酯的 α氢, 天生乙酐或水杨醛单 乙 酯 的 碳 负 离 子 , 该 碳 负 离 子 通 过 SN2 反 应 进 攻 水 杨醛单乙酯中醛基碳原子, 然后加 H+, 脱水, 再环 化造成内酯- 香豆素。PEG 的插足, 使副产品的量 大 大裁减, 从而进步了统统反映的收率。 蔡 哲 斌 等 [12] 指 出 , Perkin 法 合 成 香 豆 素 的 过 程 中, 两步法增添乙酸酐与一步法增添乙酸酐比拟较, 前者可使反映编制支柱适宜的乙酸酐浓度, 箝制副 反映产品水杨醛三乙酸酯的出现从而进步香豆素的 收率。 3 香豆素衍生物的合成 香豆素衍生物中相当一个别具有生物活性, 可用 作医药及中心体, 还用作驱虫剂、杀虫剂、止痛药 等。人们报道了合成庖代香豆素的本领, 这些本领有 Pechmann、Knoevenagel、Reformatsky 和 Witting 反 应 等。个中操纵最平凡的是 Pechmann 反映, 此法所 用 原料纯粹, 收率高, 合成此类化合物的催化剂普通为 质子酸和固体超强碱。 3.1 4- 羟基香豆素类衍生物的合成 4- 羟基香豆素是香豆素衍生物中操纵最平凡的一 种, 可用于分娩双香豆素、香豆素乙酯、新抗凝、华 法凝等抗凝血药物及少少杀鼠药。目前, 4- 羟基香豆 素苛重有酚法、乙酰水杨酸法、水杨酸甲酯法、邻羟 基苯乙酮法 4 种合本钱领[15 ̄16]。其 中, 邻羟基苯乙酮 法因合成举措少, 污染小, 分娩工艺纯粹, 具有很好 的工业化前景。其合成反映式为: ( 1) 4- 羟基香豆素的合成 ( 2) 4- 羟基香豆素- 1, 4- 萘醌的合成 华法林是临床平凡操纵的口服抗凝血药, 具有剂 量小、口服易摄取、接续工夫长等特征。但因为合成 收率低, 价值连续居高不下。华法林的合成往往是通 过 4- 羟基香豆素与苯丁烯酮 正在 碱 催 化 下 , 经 Mchael 加 成 反 应 制 得 。2005 年 , 申 东 升 等 [20] 改 进 了 华 法 林 的合本钱领。正在不加任何催化剂的情状下, 使 4- 羟 基香豆素和苯丁烯酮及庖代苯丁烯酮直接正在无水乙醇 中缩合获得华法林及其相仿物的乙基缩酮, 再将其酸 化水解制得华法林及其相仿物, 收率抵达 76% ̄85%。 Park 等[17]近两年又发达了邻羟基苯乙酮法。合成 进程中, 用碱金属盐 ( 乙醇钠或氢化钠) 庖代金属钠 作缩合剂, 用“一锅煮”的本领以较高收率合成了 4- 羟基香豆素。 4- 羟基香豆素类衍生物一直是人们体贴的热门。 1989 年, 蒋德炉等[18] 制备了三品种型的稀土与 3- 磺 基- 4- 羟基香豆素化合物, 办理了口服抗凝血药中香 豆素类药物暗藏期长的坏处。 2001 年 , 龙 湘 俊 [19] 以 苯 酚 和 丙 二 酸 为 原 料 , 经 两步反映合成 4- 羟基香豆素- 1, 4- 萘醌, 该化合物是 兰雪香豆素甲的衍生物, 具有必定的抗菌、抗麻风等 药理用意。合成道道如下: 羟甲香豆素普通采用 Pechmann 缩合反映来合成, 以庖代苯酚和乙酰乙酸乙酯为原料, 常用的催化剂有 硫酸、P2O5、AlCl3 及众聚磷酸 ( PPA) 等等。以浓硫 酸为催化剂产品拔取性差, 收率低; 且存正在侵蚀设 备、污染处境等弊病。近年来, 接踵采用了固体超强 酸[21]、 对 氨 基 苯 磺 酸 [22]、 苯 基 磺 酸 官 能 化 分 子 筛 [23]、 聚乙烯负载酸催化剂[24] 为催化剂, 合成羟甲香豆素, 都得到了较好的后果。个中, 固体超强酸、聚乙烯负 载酸催化剂因可重复操纵、催化后果好、纯粹易得等 便宜, 受到人们的广泛体贴。 3.2 香豆素类荧光染料的合成 第4期 刘 芳, 等: 香豆素及其衍生物探讨转机 9 香豆素类荧光染料具有极高的荧光功效, Stokes 位 移 大 , 随 染 料 溶 液 的 pH 值 的 增 高 , 激 光 波 长 红 移, 这类染料苛重用于水下电视、通信、照明、监 视、测距等, 正在军事上也有操纵, 因为操纵鸿沟广、 机能优秀受到广泛体贴。目前, 既有对香豆素类荧光 染料合本钱领[25] 的探讨, 也有对其产物 机能的探讨, 并接续开垦出新种类。 1991 年 , Ayyangar 等 [26] 合 成 带 磺 酰 胺 基 的 香 豆 素类染料。该化合物比无磺酰胺基的化合物具有更优 良的牢度和溶化机能, 也具有更为宽阔的操纵前景。 1993 年 , 何 斌 等 [27] 用 三 步 法 , 以 间 氨 基 苯 酚 为 原料, 先合成 7- 羟基喹啉, 再加氢合成 7- 羟基四氢 喹啉, 结果合成了香豆素类荧光染料。布局如下: 1998 年 , 赵 德 丰 等 [26] 以 7- 二 乙 氨 基- 4- 氯- 3- 甲醛基香豆素为基本合成了 7 种香豆素类新型荧光染 料, 这类染料具有激烈的荧光。合成道道 年 , 罗 先 金 等 [29] 对 新 型 香 豆 素 类 荧 光 染 料 举办了探讨, 觉察正在香豆素的 3 位杂环上引入磺酰胺 基后, 增长了杂环的吸电性, 使最大摄取波长产生红 移, 增长了染料的摩尔吸光系数, 进步了染料的日晒 牢度和耐升华牢度等机能, 同时, 可通过磺酰胺基引 入区别碳链的烷基, 进步染料的溶化度, 此类化合物 有更平凡的操纵前景。 2002 年, 邓继勇等[30] 以 β- 萘酚为 基 本 原 料 , 经 Reimer- Tiemann 反映, 合成了 2- 羟基- 1 萘甲醛, 正在 催化剂存鄙人进一步与苯乙酸举办缩合反映合成香豆 素类 荧 光 增 白 剂 3- 苯 基- 5, 6- 苯 并 α- 吡 喃 酮 , 该 合 成 工 艺 反 应 条 件 温 和 , 产 品 总 收 率 达 65% , 纯 度 > 99%。合成道道- 二乙氨基 水 杨 醛 为 基 础 用苯并氮杂环法合成六种香豆素类荧光染料, 该法操 作轻便, 产物收率高, 质料好。合成道道 粗糙化工中心体 第 36 卷 中 和 至 pH=8, 抽 滤 所 得 浸 淀 脱 色 结 晶 , 得 3- 氨 基 香豆素。合成道道如下: ( Y=CN, COOR1, CONR2R3; R1=庖代的烷基, 芳 基等; R2, R3=H, CH3, CH2CH3 等。) 3.3 近期其它香豆素类衍生物的合成 西 佛 碱 类 化 合 物 [ 32] 一 般 都 具 有 众 种 生 理 活 性 和 非 线性光学机能, 希望正在医药、有机光电质料等方面得 到操纵, 所以, 3- 氨基香豆素及其衍生物极具操纵及 探讨价钱。目前, 3- 氨基香豆素因为合本钱领收率较 低, 以致其价值较贵, 影响了对它们的探讨。孙一峰 等[33] 通 过 两 种 有 效 途 径 , 合 成 了 3- 氨 基 香 豆 素 , 收 率抵达了 51% ̄80%。第一种 方 法 为 改 良 的 西 佛 碱 水 解法, 以甘氨酸甲酯与水杨醛为原料, 正在三乙醇胺的 催化下, 制得西佛碱, 再正在盐酸 ( 体积比为 1 ∶2) 条 件 下 回 流 水 解 35 min, 疾 速 抽 滤 冷 却 至 室 温 后 , 以 氨水调 pH=8 ̄9, 析出的浸 淀脱色重结晶后, 合成了 3- 氨 基 香 豆 素 。第 二 种 方 法 为 Lossen 重 排 法 , 以 香 豆素- 3 羧酸和盐酸羟胺为 原料, 正在众聚磷酸 ( PPA) 催化下, 油浴迟缓升温至 150℃, 放 出大方 CO2 气体 后, 倒入冰水中水解, 抽滤, 滤液用 30%的氢氧化钠 绕丹宁因为具有众种官能团、可能产生众种化学 反映 而 受 到 化 学 家 的 重 视 , 史 海 健 等[32] 发 现 , 用 5- 邻羟基苯亚甲基绕丹宁正在强碱性前提下反映, 反映物 起首水解成 α- 巯基- β- 邻羟基苯基丙烯酸, 然后羧基 再和苯环上的邻位羟基造成安靖的六元环内酯, 即: 3- 巯基香豆素, 证据了绕丹宁环正在强碱性前提下容易 产生开环反映。反映式如下: 徐嵩等[35] 以庖代苯酚 为 原 料 , 经 Pechmann 反 应 环合成香豆素, 再将醛基引入 6 或 7 位, 然后用 Witting 反映合成了一系列 6- 或 7- ( 苯乙烯基) 香豆素 类化合物, 并通过药理筛选觉察了 7 个化合物具有抗 肿瘤活性。合成道道期 刘 芳, 等: 香豆素及其衍生物探讨转机 11 4瞻望 目前, 从邦外里发达趋向看, 香豆素类衍生物的 探讨都正在向香型和药理用意及少少格外的效用倾向发 展, 如杀虫剂、新的荧光质料[36]、抗糖尿药类、抗菌 素[37, 38]等, 香豆素类衍生物将有很大的发达出息。 往后香豆素类衍生物的探讨操纵核心将正在以下几 个方面展现出来: 1) 寻找机能更优异的新种类; 2) 开垦老产物的新用处, 查办老产物的操纵机理和操纵 最优前提。两个方面彼此妥洽, 配合发达。 参考文献: [ 1] 王 箴. 化 工辞 典 ( 第 四 版 ) [ M] . 北 京 : 化 工 工 业 出 版 社 , 2000. 991. 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