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香豆素

  香豆素的组织类型 香豆素是由苯丙酸经氧化、环合而成,异戊烯基生动双键联络地点分别,氧化境况分别 而爆发了分别的氧环组织,依据其代替基和连合格式的分别可分为以下几类: (1)简易香豆素类 只正在苯环有代替的香豆素,代替基网罗羟基、甲氧基、亚甲二氧基、异戊烯基。 (2)呋喃香豆素 香豆素核上的异戊烯基与邻位酚羟基环合成呋喃环者称为呋喃香豆素。 分为角型和线) 吡喃香豆素 香豆素核上的异戊烯基与邻位酚羟基环合成 2,2-二甲基-α-吡喃环者称为呋喃香豆素。 医学熏陶网网罗清理分为角型和线)其它香豆素类 α-吡喃酮环上有代替基的香豆素类。 香豆素类化合物是一类很是首要的自然产品, 普遍存正在于众种自然植物中。 亮菌甲素是一种 首要的香豆素类化合物,于 1974 年从环菌属假密环菌平分离获得。亮菌甲素具有鼓励胆汁 渗透的效用,对胆道口括约肌有昭彰的解痉效用,可用于调治急性胆囊炎。别的亮菌甲素还 具有抗菌消炎的活性,可用于调治病毒性肝炎、慢性胃炎等。合成亮菌甲素及其衍生物并进 行深远的药物化学探求及心理活性探求具有较紧要的旨趣。br 本论文共有三章。第 一章综述局部,概述了香豆素类化合物的分类、利用及合成门径。第二章为亮菌甲素的伞合 成探求,细致描摹以 3,5-二羟基苯甲酸为原料开拔,诈骗微波辐射无溶剂条款下产生 Knoevenagel 缩合响应修建亮菌甲素不饱和内酯环举动合头步调合成亮菌甲素的探求处事。 第三章为测验局部,先容了论文中涉及响应的实在测验操作及局部中心体的谱图数据。 概述依据环上代替基及其地点的分别,能够分为简易香豆素、呋喃香豆素、吡喃香 豆素和其他香豆素等,如:当归内酯(angelicon,化合物 3)、白芷内酯(isopsoralen,化合物 4)、 美花椒内酯(化合物 5)、亮菌甲素(armillarsinA,化合物 6)。香豆素为羟基桂皮酸的内 酯类化合物,味清香,普遍漫衍于上等植物内,加倍是伞形科【2】 、芸香科、菊科、豆 科、茄科、兰科、瑞香科、虎耳科和木犀科等植物;尚有少数来自微生物,如黄曲霉菌 (Aspergillus)和发光真菌(Armillariallatabescens)爆发的亮菌素类等都属于香豆素类; 尚有人从海洋内生真菌平分离出新的异香豆素 avicenninAt3】(化合物 7),至今从自然 界平分离出的香豆素类化合物已近 900 种 14l。信誉娱乐平台香豆素及其衍生物不单气息清香,况且许众 具有相当强的抗菌活性,是化学化工及医 药工业的首要中心体;正在化妆品、饮料、食物、香烟、以至橡、塑成品中举动清香剂; 乃至恐怕直接用作药物,如:6.甲基香豆素是很好的食物增加剂;羟甲香豆素胶囊、羟基 香豆素片,它举动香豆素类衍生物效用于人体后能疏漏奥狄氏括约肌,具有较强的解痉、镇 痛效用,同时也能温和、连续地鼓励胆汁渗透,加紧胆囊压缩和抗菌效用,具有昭彰的利胆 效用,有利于结石排出,对胆总管结石有肯定排石效率;曲克芦丁香豆素片、华法林、 醋硝香豆素、双香豆素等等香豆素类化合物都能够举动药用并正在市集上出卖。 香豆素类化合物正在紫外光下往往显蓝色荧光; 若带有含氧基团的衍生物乃至正在可睹光下 也能映现荧光;于是还能够用作荧光增白剂或用于激光染料。 膦异香豆素是一类新型的有机磷化合物,具有潜正在的生物活性。本论文正在古人工 作的根源上, 对膦异香豆素举行了进一步的衍生化, 凯旋地研究出将膦异香豆素组织中 与磷相连的环外烷氧基变更成羟基的门径, 合成了一系列新的膦异香豆素化合物。 全论 文共分为三章。 第一章,综述了异香豆素的生物活性和合成门径,以及医药有机磷化 学的发扬和 近况,并先容了本论文的探求后台——膦异香豆素的合成及生物活性的开头研 究。 第二章,研究了膦异香豆素和 4.卤膦异香豆素的合成门径,合成了 3 位有环丙基 的膦异 香豆素和 4 一碘膦异香豆素:通过三甲基溴硅烷将膦异香豆素的 p-OEt 水解为 P.OH,合成了一系列该类化合物;结果总结了对膦异香豆素举行组织改制的少许不可 功测验。1.1 异香豆素的生物活性和合成概述 1.1.1 异香豆素的生物活性 异香豆素(isocoumarins)是指具有苯并吡喃酮骨架组织的一类化合物,最初是从 植物和微生 物的代谢物平分离出来的,因其与香豆素的骨架组织和自然开头很是相通而 得名 异香豆素具有广谱的生物活性,很众具有首要生物活性的自然产品和有机合成小分 子都含有异香豆素骨架组织。其生物活性紧要网罗举动卵白酶制止剂、抗菌、抗肿瘤、 抗 高血压、抗合节炎等。 (1)卵白酶制止剂(1)卵白酶制止剂 据巨额文献报道[1I,异香豆素是一类有用的丝氨酸卵白酶的寻短睹性制止剂,其制止效用发 生正在丝氨酸残基的活性核心掀开内酯环天生酰基酶, 该酰基酶能够持续与亲核试 剂(如溶剂 或 His57)产生响应,天生不乱的烷基化酶,从而使酶产生不成逆失活。DCI (化合物 1)是最 日常的一种丝氨酸卵白酶制止剂‘21,它简直能够制止整个的丝氨酸卵白酶。化合物 2 和 3 正在体外面现出制止凝血酶活性,化合物 3 正在兔子模子体内也体现出制止凝血酶活性【3】o 化合物 4 对凝血酶、凝血因子 Xa、Ⅻa、Ⅶa 和Ⅸa 具有制止效用州。化合物 5 能制止人嗜 中性弹性卵白酶 HNE(Human Leukocyte(Neutrophil)Elastase)f51 除了制止丝氨酸卵白酶以 外,异香豆素还能制止少许具有代外性的卵白酶,如半胱 氨酸卵白酶(cysteine protease: caspase-3)、 天冬氨酸卵白酶(aspartyl protease: HIV-protease)、 20S 卵白酶体(20S proteasome)和淀粉状卵白众肽 Y 一胰泌素酶中心产 物(amyloid peptide Y.secretase—mediated production)等[6I。1.1.2 异香豆素的合成 异香豆素具有广谱的生物活性,同时也是合成杂环和碳环化合物极端有效的中心 体,于是异香豆素的合成继续今后都是探求热门,倍受体贴。对待异香豆素的合成,近 年来探求者们曾经作出了许众勤奋,有诈骗古板的门径合成这些杂环化合物‘6,181,也有 诈骗过渡金属催化,加倍是诈骗钯催化合成的门径阻 2…。1 香豆素类化合物正在农业上的 利用 1.1 对植物的成长调治效用 香豆素化合物举动植物掩护素, 还统制植物的成长进程, 调治植物成长举止 Hjl。 Baskin 等(1967)从 Psor- alea subacaulis 种皮提取到的香骨脂素(Psoralen),不妨制止本身植物种子的 萌发和其它植物种子的萌发和根的 伸长;Psoralea 和 Angelica 属植物果实中的 Psoralen 可 以举动自我萌发制止剂,别的该类化合物对其他植物有异株克生效用拍】 。Juntilla(1975)研 究浮现东莨菪亭和伞形酮是中邦白菜苗很是有用的成长制止剂川。来自 Hera.cleum laeiniatum 中的香豆素类化合物能够制止莴苣种子的萌发和苗根的成长。Hara 等(1973)以为 香豆素类至 少能够制止纤维素的合成而调治植物成长哺 1。Kupidlowska(1994)等人以黄瓜 为资料,用香豆素措置,浮现措置 后的黄瓜细胞内膜删除,内质网膜上的核糖体删除,胞 内涌现去除核糖体质网膜, 同时涌现网罗内膜降解的质 体, 最恐怕是自我吞噬的一种特质。 正在上等植物中,此类化合物紧要积攒正在维护细胞、上皮细胞、以及叶子亚外皮细胞核心液泡 中峥.10],能断根 活性氧到达掩护植物的效用。Pe.A_rez—RodroAguez 等 uu(2001)探求 发 现 当 n vermicularis 遭 受 过 众 紫 外 线 照 射 时 , 其 体 内 的 THC(3 , 6 , 7 一 trihydroxyeoumarin),正在细胞壁内侧和叶泡膜方圆积攒,而起到删除紫外线毁伤的作 用,主 要因其抗氧化个性而障碍太过辐射变成的氧化毁伤,此前曾经阐明 THC 与其它酚类化合物 相通,能制止 膜脂过氧化、断根超氧自正在基和过氧化氢,是有用的抗氧化剂¨2’ ”1,进一 步的探求浮现 THC 有着与抗坏血酸一 样高的抗氧化活性¨¨, 其抗氧化活性的功绩紧要来 自邻二羟基的涌现¨“。Chong 探求浮现 6 一甲氧基一 7 一羟基香豆素类化合物正在植物中也 能够断根过敏响应惹起过众的活性氧¨引。 1.2 举动植保素的探求 香豆素类化合物举动植物合成的苯丙烷类次生代谢产品,与其它少许苯丙烷类化合物 如黄酮、异黄酮、1,2 一二苯乙烯等相通,有很众首要生物成效:抗微生物活性、紫外线 掩护,可举动调治虫豸、共生菌、病原菌与植物 互作响应的信号分子。很众病原菌诱导的 苯丙烷类化合物(比如:香豆素,异黄酮),由于它们正在体外有抑菌活性,同时正在植物体内可 以积攒到防卫感受的浓度, 被以为是植保素¨ Beier(1983)报道这类化合物影响植物的 许 “。 众举止,比如举动植物毒一向掩护植物免受感受,能够障碍病原物正在植物体内孳乳Ⅲ1。 众 种植物正在受到微生物侵染或引发子诱导时不妨合成香豆素类化合物,早正在 1960 年 Hughes 等报道,被 Phytophthora infestan,感受的土豆块茎中,正在感受部位方圆有东莨菪苷的积攒 u 引。20 世纪 70 年代 Fritig 等正在 TMV 侵染的烟草中也浮现有香豆素类化合物东莨菪苷的合 成,由 TMV 变成限制坏死过敏响应中也浮现有东莨菪苷的积攒 u 引。别的 Houh 等(1996) 浮现胡萝卜被真菌感受时爆发一种香豆素羟化衍生物,被以为是具有抗 真菌活性的植保素 旧’ 。Sehalk 等(1998)探求结果声明,正在对真菌引发子做出反合时,烟草培育细胞中浮现有 东 莨菪亭的积攒。正在烟草对 TIVlV 过敏响应中正在限制坏死方圆有东莨菪亭所爆发的荧光环 口¨。Gutie’1TeZ—Mella. do 等(1996)浮现且 tuberosus 对植物病原菌或引发子反合时合 成自然香豆素化合物 Ayapin 陋 1。Kauss 等(1993)以粗制真菌引发子措置大麦悬浮细胞,发 现有香豆素化合物的合成旧 1。这类化合物的合成与病程合系, 探求浮现正在少许植物一病 原物不亲和互作中东莨菪亭被敏捷明显地合成,信誉娱乐平台 而正在亲和互作中东莨菪亭合成很慢并 以还 原态花样存正在Ⅲ瑚 1。Chong 等(2002)以烟草 BY2 原生质体为探求资料,接种烟草花叶病毒 进步行东莨菪亭 措置和比较加水措置,所用东莨菪亭浓度不影响原生质体的存活,正在接种 48h 后,用全长’rMV—DNA 作探针杂交,结果显示东莨菪亭措置与加水措置比拟,TMV 基因组 RNA 正在原生质体中明显删除Ⅲ1。 2 制止病原微生物机制的探求 2.1 香豆素类化合物制止病毒机制 早正在 1978 年,Elsevier B.等浮现香豆素可用来防卫由 HSV 一 1 惹起的人体伤风 疮再产生。Keating(1997)报道香豆素化合物 Warfarin 能与 DNA 互相效用,体现抗病毒活性 瞳 7。Mazumder 等(1996)探求声明 4 一羟基香豆素类化合物是 HIV 病毒整合酶的制止剂, 进而障碍病毒复制汹】 。Zhao(1997)等通过生物化学和重组整合酶测验,阐明包罗一个或众 个 羟 基的 香 豆素 化合 物可 作 为整 合 酶的 制止 剂。 Huang(1994)浮现 一 种香 豆 素衍 生物 Camphanoyl khellaeton(DCK)正在纳摩尔秤谌制止 HIV 一 1, 进程说明 DCK 的立体异构对其抑 制活性是需要的。Sekiguchi 等(1996)报道香豆素能制止牛痘病毒,其机制是:香豆素通过与 解旋酶 B 亚基联络,障碍 ATP 联络的位点,从而障碍解旋酶与 DNA 的互相效用,制止牛 痘拓扑异构酶,而且证据香豆素以非共价键联络而制止拓扑异构酶与双链 DNA 的联络。蛇 床子素正在抗病毒机制上有所分别,Hyang 等(1996)探求浮现,进程蛇床子素措置后 HBV 外 面抗原的渗透正在离体条款下受到制止,浮现 HBV 皮相抗原糖基化填补,并以为蛇床子素通 过填补 HBV 皮相抗原糖基化制止渗透 H“。 2.2 香豆素制止细菌机制 Stadler 等 (1984) 报 道 , 花 椒 毒 素 等 对 细 菌 和 真 菌 具 有 强 烈 的 抑 制 作 用 ∽ 】 。 Weinmann(1997)浮现 woodruff (Galiumodoratura)的抽提物有抗菌潘隆,其因素紧要是香豆素 类化合物…。Femandez(1996)浮现羟化香豆酸 这一类香豆素合系化合物,能制止革兰氏阳性菌 m】 。香豆素合系化合物具有抗菌、消 炎活性,举动很众酶系的制止剂。以香豆素为根源的抗生素药物香豆霉素 Al、新霉素和氯 霉素等通过制止拓扑异构酶 B 亚基与 ATP 的联络,障碍其催化 ATP 的水解而故障 DNA 复 制 m1。别的测验阐明香豆素类药物还能制止拓扑异构酶Ⅳ。 Moniea 等(2000)浮现抗菌药物新霉素除效用于拓扑异构酶外还能和 HSP90 分子朋友 c 一 端 ATP 结 合 域 结 合 。 香 豆 素 除 与 DNA 复 制 有 合 外 , 还 影 响 到 蛋 白 合 成 。 Ramaehandiran(2000)等探求浮现香豆素衍生物与细菌氯霉素乙酰基转化酶 N 端联络导致大 量核糖体中断正在曾经甩手的地方,进程说明 N 端的装点影响到 CAT(氯霉素乙酰基转化酶) 更生肽的耽误, 从而导致 4kD 肽链的积攒。 3 香豆素类化合物制止单加氧酶, 2. Moniello(1996) 探求结果声明香豆素能删除真菌对纤维素的附着技能,同时能制止 N. frontalis 对葡萄糖的吸 收Ⅲ1。真菌中,甾醇正在调治膜的可塑性或滚动性方面起着首要效用,而正在万方数据其合成 进程中相合键酶 P450 的列入,而香豆素类药物正在人体中制止 P450 酶已有报道,Kleiner 等 (2001) 研 究 结 果 外 明 , 人 们 饮 食 中 接 触 的 几 种 香 豆 素 有 些 可 以 抑 制 P450 调 节 benzo[ot]pyrene(B[o【]P),及 7,12 一 dimethyl-benz[0【]anthracene(DMBA)正在活体中的代谢, 障碍老鼠上皮细胞中 DNA 加合物的变成,障碍 B[d]P、DMBA 惹起的肿瘤。Thull 等(1994) 探求声明,黄酮、香豆素尚有其它的含氧化合物能够制止单氨氧化酶 A 和 B,从而能够治 疗疯颠。别的香豆素化合物还举动脂氧合酶和环氧合酶的制止剂,正在 12 一 HETE 及 LTB。 合成进程中,七叶亭是 L0 和 COX 代谢途径的制止剂。Resch 等(1998)阐明蛇床子素是 5 一 lipoxygenase 的采选制止剂旧…。 3 香豆素类化合物蛇床子素举动杀虫抑菌生物农药的探求 蛇床子素(Osth01), 其化学名称为 8 一(3 一甲基一 2 一丁烯基)甲醚缴形酮, 属于香豆素 类化合物,该类化合物的焦点组织由苯环和吡喃酮环构成。举动香豆素类化合物的一员,蛇 床子素除具有香豆素的焦点组织外, 尚有异戊烯组织, 异戊烯组织化合物举动植保素正在抗病 中有着首要效用口¨。王超级(2003)报道蛇床子素对菜青虫、小菜蛾低龄小虫等害虫具有触 杀效用 m】 ,对辣椒疫霉病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌等病原真菌具有明显的抑筑制 用汹],加倍对瓜类白粉病菌具有殊效,1%蛇床子素水乳剂田间施药 3 次后 7d 防效可达 98.51%Do]。合于蛇床子素的杀虫抑菌机理近年也有报道,石志琦等浮现蛇床子素措置制 成小麦赤霉菌丝断裂, 开头探求推论蛇床子素能制止小麦赤霉菌对葡萄糖的接收, 导致糖饥 饿,惹起几丁质酶活性升高,进而影响小麦赤霉菌细胞壁的变成汹 1。医学探求声明蛇床子 素能制止 L 一型 Ca2+流,具有阻断 Ca2+内流的效用而用于调治心肌失调。正在线+ 正在孢子萌发、压力孢的变成发育、菌丝顶端成长等方面起着首要效用 H1’421,ca2+ 对几 丁质纤维微体渗透有导向效用 m1,进而影响几丁质纤维微体正在细胞皮相的浸积从而障碍细 胞壁的合成 m1。 于是,能够从蛇床子素影响菌体 Ca2+通道、Ca2+一 ATPase 活性、Ca2+接收技能以及 它们之间的联系,Ca2+接收与菌体皮相几丁质浸积的合系性来探求蛇床子素的抑菌机制。 蛇床子素举动植物源杀虫剂,其效用格式以触杀效用为主,胃毒效用为辅,药液通过体外吸 收进入虫豸体内,效用于害虫神经体系,导致害虫肌肉非成效性压缩,最终衰竭而死。目前 邦内立案的产物有 1%蛇床子素水乳剂、1%蛇床子素·8000IU/¨L Bt 水悬乳剂、0.4% 蛇床子素乳油, 用于防治十字花科蔬菜菜青虫和茶树茶尺蠖等。 对蛇床子素的开采诈骗是香 豆素类化合物正在农业上利用的一个凯旋样板, 持续从香豆素类化合物中寻找对农业害虫、 病 原菌有活性的物质,从而开采低毒、高效、低残留的生物农药是一个极端具有前景的探求课 题。


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