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香豆素

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  ⅠB1

  ⅠC1,外白烷基链长的加添与下降CYP3A4的禁止活性相合,即跟着链长的加添,呋喃香豆素更易与亲水性的键合点爆发效用。 第二部位被以为是 6’,7’-双键地方:正在香叶烷基链6’,7’-位通过引入官能团成醇、环氧和醚后,其禁止活性分明增大,这是呋喃香豆素衍生物与酶活性位点之间通过氢键彼此效用的结果。因此侧链烃基上衔尾的极性基团越众,与酶的效用越强,禁止效用也就越大。引入极性大的庖代基可将呋喃香豆素的禁止本领降低一个数目级,如ⅠC1、ⅠC2、ⅠC3和ⅠC4,对人肝微粒体CYP3A4的IC50值区别是4.48、0.33、0.65和0.13μM,羟醚衍生物是这系列中禁止效用最强者,以至是比异戊烯基系列更强的CYP3A4禁止剂。Row E. C.等还对比了异戊烯基衍生物ⅠB1、ⅠB2和ⅠB3的禁止活性,涌现极性大的庖代基引入到异戊烯基双键中导致禁止活性降落,其巨细步骤是ⅠB1

  ⅠB3

  ⅠB2,外白异戊烯基侧链更目标与CYP3A4活性位点的疏水区域爆发键合效用。 第三部位是2,3-呋喃环局限,钻探涌现呋喃香豆素中呋喃环的双键若是被还原,其禁止酶活性唯有香柠檬素的1/10,外白呋喃环局限是一个首要的效用位点。 第四部位是内酯局限,7-羟基香豆素及苄基、异戊烯基醚化的香豆素衍生物对CYP3A4唯有薄弱的禁止效用,外白三环编制内酯局限对这些化合物键合到活性位点上很少或没有起到效用。 钻探还涌现,当以6β-羟基睾甾酮为效用标帜底物时,除了香豆素和酚呋喃香豆素外,其它呋喃香豆素化合物都对CYP3A4的活性有差异水平的禁止效用。香豆素和酚呋喃香豆素没有禁止活性也外白,核心清香环上的呋喃环和5位上的烷基对CYP3A4的活性禁止起了合节效用。呋喃香豆素化合物单体还能够通过衔尾正在6’,7’位具有亲水基团的香叶氧基来巩固其潜正在的禁止效用,这些原形外白呋喃香豆素衍生物既能与酶的疏水部位,又能与酶的亲水部位爆发效用。 Guo.[12]等钻探了众种葡萄柚及相干柑桔汁液中六种差异呋喃香豆素含量与禁止微粒体CYP3A活性水平的干系,结果显示,甜桔子汁没有分明的禁止效用;葡萄柚汁离心后,禁止因素GF-I-1、GF-I-4、GF-I-6、bergamottin和epoxybergamottin紧要漫衍正在离心滞留物中,但6’,7’-DHB则紧要漫衍正在上层清液中,这种景色与Bailey et al.,1998,Edwards et al.,1999文献报道是划一的;任何一种相当于原汁液最高含量程度的简单呋喃香豆素因素拨制汁液的禁止活性均达不到最高含量程度原汁液禁止本领的40%;将5种呋喃香豆素因素按最高含量程度搀和成的葡萄柚汁也能大致重现活性最强的葡萄柚汁原液的禁止本领,可是任何一种因素的缺失将下降禁止本领,葡萄柚汁整个的呋喃香豆素因素对CYP3A最大水平禁止都是一定的,但每一种因素的孝敬都邑因禁止本领和自然丰采而差异。呋喃香豆素二聚体的含量正在葡萄柚原汁中固然比单体如DHB低得众,但其禁止本领要比单体高得众。其它,整个六种被钻探的呋喃香豆素实行液及葡萄柚汁原液正在NADPH存鄙人预置15分钟后,其比未经预置的有更强的禁止本领,这外白葡萄柚汁与药物彼此效用是通过比赛性禁止和基于机理禁止两种形式实行的。整个5种呋喃香豆素遵照原汁液中最低浓度程度的搀和液,其禁止CYP3A活性比呋喃香豆素含量最低程度的原汁液弱,这反应了禁止CYP3A活性的物质不只仅限于所钻探的5种呋喃香豆素,如葡萄柚汁中的柚苷配体黄酮类物质也可调度CYP3A的禁止本领,柚苷配体的禁止本领弱但含量大,因此也能展现正在实行结果中。 3、6’,7’-DHB及好像物与药物彼此效用的机理 6’,7’-DHB及其好像物与药物爆发彼此效用的机理紧要可详细为两方面[15]:(1)对肠道转运卵白的效用。6’,7’-DHB及其好像物不妨禁止位于人类小肠黏膜上皮细胞上的有机阴离子转运众肽如QATP-A、OATP-B,从而禁止其介导的以其为效用底物的药物运转,故能够降低该药物的生物诈欺;同时,6’,7’-DHB及其好像物还不妨禁止小肠黏膜上皮细胞上的外转运载体卵白P-糖卵白,反而降低了P-糖卵白介导的以P-糖卵白为底物的药物运转,从而降低生物诈欺率。(2)对膜上皮细胞上的代谢酶的影响。细胞色素CYP450编制中的CYP3A4出席50%以上药物的代谢,而CYP3A4又是含量最充分且最首要繁衍代谢酶,所以6’,7’-DHB及其好像物紧要被CYP3A4代谢,同时也能禁止CYP3A4 的活性,从而禁止药物氧化代谢,降低生物诈欺率。其它,肠道CYP3A4和P-糖卵白可协同范围口服药物的经肠摄取,而6’,7’-DHB及其好像物可下降其协同障蔽效用。 4、呋喃香豆素衍生物的合成 呋喃香豆素衍生物的合成[16]紧要是以bergapten为开始原料,最初正在CH2Cl2顶用BBr3脱去甲基掩护基天生酚衍生物bergaptol,产率可达83%;然后正在丙酮的碱性条目下区别与香叶溴或2-甲基-4-溴-2-丁烯反映,天生bergamottin和isoimperatorin,产率区别为70%和74%,接着正在CH2Cl2中与间氯过氧化苯甲酸(MCPBA)效用,则天生侧链终端双键的环氧化产品;正在二氧六环顶用3%的HClO4氧化开环,区别可取得二羟基化产品6’,7’-DHB和Oxypeucedaninhydrate。 Fig.4. Synthetic route of furancoumarin derivate 日常状况下,环氧化合物受到亲核试剂的抨击而开环,能够诈欺环氧化合物行为中央引子点,外面上能够引入很众差异的官能团,如香柠檬素的终端双键环氧化物正在樟脑磺酸(C10H15OSO3H)催化下,甲醇开环,可得6-羟基-7-甲氧基香柠檬素。 5、结论与预测 大宗的钻探曾经证实6’,7’-DHB是细胞色素酶CYP3A4的紧要禁止者,它通过禁止CYP3A4和P-糖卵白,使很众通过CYP3A4代谢的或P-糖卵白转运的药物受到影响。 因而,很众CYP3A4代谢的药物都邑由于它的活性被禁止而使生物诈欺率加添。实践上有些药物的生物诈欺率并非越高越好,过高反而加添其毒副效用;而有些代价腾贵的殊效药物,又往往需求降低其生物诈欺率,以下降服药的本钱。因而,展开呋喃香豆素衍生物的钻探,看待寻找适合禁止强度的相干衍生物,正在药理以及药物的钻探上具有外面价钱和操纵价钱。

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